資源描述：
《抗EGFR靶向藥物作用機(jī)制.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、福建醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)臨床——惡性腫瘤靶向分子治療4.抗EGFR靶向藥物作用機(jī)制靶向藥物EGFR相關(guān)作用機(jī)制?早期關(guān)于作用機(jī)制的研究主要集中在EGFR表達(dá)及其下游信號(hào)通路方面。?Cappuzzo及Han研究發(fā)現(xiàn),吉非替尼對(duì)p-AKT陽性、p-ERK陰性的腫瘤療效最好;而對(duì)p-AKT陰性、p-ERK陽性者無效。對(duì)吉非替尼較為敏感的患者,如女性、無吸煙史者及細(xì)支氣管肺泡癌患者等,p-AKT陽性率顯著升高。而EGFR靶向藥物的敏感性與EGFR和磷酸化表皮生長因子受體(p-EGFR)的表達(dá)水平無關(guān)。?靶向藥物EGFR以外作用機(jī)制?Suzuki研究顯示,吉非替尼的作用與癌基因K-ras的突變狀態(tài)無相關(guān)
2、性,但可能通過上調(diào)P27KIP1和P21CIP/WAF1的表達(dá)產(chǎn)生細(xì)胞G1期阻滯作用。?Karashima發(fā)現(xiàn),西妥昔單抗治療后,IL-8mRNA水平下調(diào),且與微血管密度降低相關(guān);其還可通過抑制MMP-9表達(dá)來抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力。?上述研究均未能從根本上解釋EGFR靶向藥物的作用機(jī)制。?靶向藥物的作用與EGFR突變有關(guān)?EGFR類藥物很多，也成為表皮生長因子受體拮抗劑。一般分為作用于胞內(nèi)的小分子酪氨酸激酶抑制劑和作用于胞外的單克隆抗體前者上市的主要有吉非替尼（非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌）、厄洛替尼（非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌）和拉帕替尼（乳腺癌）后者主要有西妥昔單抗（頭頸癌、結(jié)直腸癌）和
3、曲妥珠單抗（乳腺癌）2004年羅氏公司開發(fā)的埃羅替尼（erlotinib）同屬表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸基酶阻斷劑，能明顯抑制EGFR跨膜細(xì)胞表面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而阻止細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡。同時(shí)對(duì)腫瘤新生血管生成也有抑制作用。EGFR在許多腫瘤中的過表達(dá)和（或）突變，借助信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞生長失控和惡性化，促進(jìn)新生血管生成，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤的化療抗性及預(yù)后密切相關(guān)。對(duì)伴有EGFR的19外顯子突變或21外顯子缺失的肺腺癌，吉非替尼的療效優(yōu)于聯(lián)合化療，且安全性更好［8］。靶向EGFR藥物主要有兩類:一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI),主要包括
4、吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033;另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb),包括西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD72000等。?臨床研究發(fā)現(xiàn),EGFR靶向藥物單藥治療有效率約為20%,但與單純化療相比,將TKI類藥物與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合應(yīng)用并不能顯著改善有效率和生存期;而MAb類藥物西妥昔單抗與伊立替康的聯(lián)合療效明顯優(yōu)于單藥治療,有效率分別為22.9%和10.8%(P=0.007),疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為4.1個(gè)月和1.5個(gè)月(P<0.001)。?本文檔僅供參考，愿為共享。謝謝?！A(chǔ)學(xué)子—
5、—2012.11.20
