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1、ESCExpertConsensusEocumentExpertConsensusDocumentontheUseofAntiplateletAgents本文主要闡述抗血小板藥物作用機(jī)制，明確抗血小板治療中獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于出血風(fēng)險的人群。血小板病理血小板具有粘附于受損血管并在局部凝集的功能，這使它在正常及病理的凝血機(jī)制中占有重要地位。一般說來，血小板的粘附和聚集應(yīng)算為生理過程。但當(dāng)粥樣斑塊突然破裂時，血小板激活可以導(dǎo)致一系列不可控制的自身正反饋并放大激活的病理過程，最終引起腔內(nèi)血栓形成，血管阻塞，一過性
2、缺血甚至梗死?，F(xiàn)有的抗血小板藥物可以干預(yù)血小板激活過程中的一些環(huán)節(jié)，包括粘附、釋放、聚集，在有效地預(yù)防動脈血栓的同時也不可避免地增加出血的危險。討論抗血小板治療前，有必要重提幾點：1．正常生理循環(huán)中，每天新生成1011個血小板，機(jī)體有需要時這個數(shù)量可以成倍增加。2．血小板在循環(huán)中最長壽命為10天，為無核細(xì)胞，以釋放顆粒的形式儲有化學(xué)因子，細(xì)胞因子，及生長因子等。3．血小板被激活時，很快地反應(yīng)性激活磷脂酶、環(huán)氧化酶1，TX合成酶，在這些酶的催化下，血小板可將膜磷脂釋放的花生四烯酸合成為前列烷素(主要為
3、TXA2)。新生成的血小板尚可誘導(dǎo)表達(dá)COX的亞型COX-2和PGE合成酶，血小板生成加速時尤其明顯。4．活化血小板不能重新合成蛋白，但可將預(yù)存的mRNA轉(zhuǎn)譯為蛋白，如IL-1β可在數(shù)小時內(nèi)合成。因此，在炎癥及血管損傷過程中，血小板可能具有以前未曾發(fā)現(xiàn)的作用。抗血小板的治療也許會影響血小板源性蛋白信號的傳導(dǎo)和/或更深層的反應(yīng)。血小板粘附聚集的負(fù)性調(diào)控環(huán)節(jié)包括：內(nèi)皮源性前列環(huán)素(PGI2)，NO，CD39/ecto-ADPase，和血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1（PECAM-1）。一些抗血小板藥物作用于這
4、些環(huán)節(jié)，如阿司匹林和其它的COX抑制劑對PGI2的劑量依賴性的抑制?？寡“逅幬锏淖饔脵C(jī)制及臨床效果藥物致血小板功能永久性的改變理想的抗血小板制劑對血小板的作用是：打了就跑，比如在其很短的半衰期內(nèi)，失活血小板蛋白，24小時的服藥間期內(nèi)不能重新合成，如此仍減少了藥物的作用時間及范圍，減少了可能的血小板外的效應(yīng)。[/tr]??????????阿司匹林阿司匹林可致長時間血小板功能低下，出血時間延長。主要?dú)w因于阿司匹林失活血小板花生四烯酸代謝中的一個關(guān)鍵酶，PGH-合成酶，打斷PGH2（TXA2前體）的合成
5、。人類血小板被各種途徑的激動劑（膠原，ADP，血小板激活因子，凝血酶等）激活后，TXA2通過自身合成釋放的方式不斷放大激活信號，并可進(jìn)一步引起血小板永久性凝集。阿司匹林可抑制COX2/PGE2合成酶，但所需濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于抑制COX1或稱PGH1合成酶。因此，對于抗炎和抗血小板不同用途時，阿司匹林劑量不同。近期一個大型RCT試驗分析提示：阿司匹林對MI及缺血性卒中的預(yù)防機(jī)制大部分來自其對COX1的抑制。這些試驗對30-1500mg/d劑量范圍內(nèi)的阿司匹林的安全性和有效性進(jìn)行了評價。發(fā)現(xiàn)：1.??????
6、75-100mg/d劑量時，阿司匹林抗血栓的作用即達(dá)飽和，這一點與血小板COX1體內(nèi)失活試驗結(jié)果相一致。2.??????人體循環(huán)中阿司匹林半衰期僅20多分鐘，而觀察到的其對COX-1的抑制可持續(xù)24-48小時。反映了COX-1的永久性失活及口服一定劑量后TXA2受抑制的情況。也有試驗提及阿司匹林其它的一些抗血栓機(jī)制，如抗炎作用等。阿司匹林作為抗血栓藥，在臨床中用于失活COX1效果是非常理想的，它在極大程度上限制了藥物的抗血小板外效應(yīng)，包括使PGI2失活。連續(xù)低劑量的阿司匹林對COX1的乙?；饔糜欣?/p>
7、積效應(yīng)，這樣可以解釋，阿司匹林30-50mg/d的最低有效劑量、不同劑量阿司匹林對COX1及COX2的選擇性抑制與藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性有關(guān)。對COX1的抑制主要在門脈系統(tǒng)，發(fā)生在肝首過效應(yīng)之前。另外內(nèi)皮源性的COX2對阿司匹林不敏感。阿司匹林胃腸道反應(yīng)的機(jī)制至少有兩個：TXA2介導(dǎo)的血小板功能受損及PGE2介導(dǎo)的胃粘膜保護(hù)屏障受損。前者是非劑量依賴性的，最小起效劑量為30mg/天，后者為劑量依賴性的。阿司匹林在75-100mg的抗血栓劑量，可使上消化道出血的危險性增加2倍，這是采用任何其它手段如腸
8、溶劑、進(jìn)食時服用等都不能再減少的副作用發(fā)生率。其它非作用于COX系統(tǒng)的抗血小板藥發(fā)生上消出血的危險度相似。因此，當(dāng)發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險非常小的時候（<1%/年），抗血栓治療沒有明顯的保護(hù)作用，可不使用抗血栓治療。當(dāng)阿司匹林用于抗炎止痛等用途時，其更高的劑量對COX1的抑制，胃粘膜出現(xiàn)新的潰瘍或原有的潰瘍惡化，上消化道出血的危險增加到4-6倍。氯吡格雷噻氯吡啶這兩個藥都屬于噻喃磺胺類，可選擇性抑制ADP介導(dǎo)的血小板凝集而對花生四烯酸代謝無影響。對膠原及凝血酶介導(dǎo)的血小板
