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1、波譜學(xué)雜志第30卷第4期Vo1.30NO.42013年12月ChineseJournalofMagneticResonanceDec.2O13文章編號:10004556(2013)04—58509奧利司他的有機波譜分析陳再新,于水濤,夏正君(江蘇亞邦藥業(yè)集團技術(shù)中心,江蘇常州213200)摘要:減肥藥奧利司他是一種強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,應(yīng)用NMR、ESI—MS、uV和IR對其結(jié)構(gòu)進行了確證,采用DEPT、cOsY、HMBC和HSQC技術(shù)對其HNMR和CNMR譜的信號進行了歸屬.關(guān)鍵詞:核磁共振(NMR);歸屬;紅外光譜;紫外光譜;奧利司他
2、;結(jié)構(gòu)確證中圖分類號:0482.53文獻標(biāo)識碼:A引言奧利司他(orlistat)是一種強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,它通過與人體內(nèi)胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵,使得脂肪酶失活,從而抑制食物中的脂肪被分解為游離脂肪酸,減少脂肪的吸收,降低熱量的攝入.減肥藥奧利司他的結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜,具有4個手性中心,化學(xué)名為(3S,4S)一3一己基4一[(2S)一2一羥基十三烷基]一2一氧雜環(huán)丁酮N_甲酰.基L一亮氨酸酯,化學(xué)式為C。。H。NO,其結(jié)構(gòu)式如圖1所示.關(guān)于奧利司他的制備、藥理及臨床研究方面的文獻報道較多[1],其中在制備文獻
3、中僅對大部分HNMR進行了歸屬,未對¨CNMR進行明確歸屬,并且沒有結(jié)合二維譜進一步驗證碳?xì)湫盘枤w屬.本文應(yīng)用NMR、ESI—MS、UV和IR有機波譜法對其結(jié)構(gòu)進行確證_】“],并采用DEPT、HjHCOSY、HMBC和HSQC技術(shù)對其HNMR和¨CNMR譜的信號進行歸屬.上述工作對奧利司他的進一步研究具有一定的指導(dǎo)意義.收稿日期:2013一O408;收修改稿日期:2013-07—13作者簡介:陳再新(1970一),男,安徽池州人,高級工程師,從事新藥的研究開發(fā)及原料藥合成工藝研究.電話:O519—82313163,E—mail:zaixin—th
4、en@163.com.*通訊聯(lián)系人.586波譜學(xué)雜志第30卷27a27bHH3l32NHCHoO241=/\/^\/^\/^\/^\/、、171513119八八HHHHHH7a5a5b18a18b圖1奧利司他的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1Thestructureoforlistat1實驗部分1.1儀器及試劑1.1.1儀器紫外光譜用島津UV1601(日本島津)測定;紅外光譜用NICOIETImpact410型紅外光譜儀(美國Nicolet公司)測定,KBr壓片;HNMR,H—HCOSY,¨CNMR,DEPT,HSQC和HMBC譜均用BrukerAvance50
5、0型核磁共振波譜儀(瑞士Brucker公司)測定,以CDC1。為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),二維譜采用反向檢測探頭,HNMR的觀測頻率為500.13MHz,H90。脈沖寬度為9.8s;”CNMR的觀測頻率為125.77MHz,¨C90。脈沖寬度為8.0肚S;H一HCOSY實驗譜寬為8325Hz,采樣數(shù)據(jù)點陣t×t一l024×512,零填充后FT變換點陣×F一2048x1042,HMQC實驗中”C譜寬為19268Hz,采樣數(shù)據(jù)點陣t2×t1—1024×512,HMBC實驗中C譜寬為19268Hz,H譜寬為8325Hz,d一1/2J一3.45ms(JH為碳?xì)渑?/p>
6、合常數(shù)),采樣數(shù)據(jù)點陣tXt一1024×256.1.1.2試劑所有試劑均為分析純.1.2樣品制備實驗中的奧利司他樣品由江蘇亞邦藥業(yè)集團技術(shù)中心制備并提供.具體以(R)-p—TBS羥基醛與烯醇硅醚經(jīng)縮合反應(yīng),然后經(jīng)脫保護,Mitsunobu反應(yīng)得到奧利司他(如圖1).對純化后的樣品進行HPLC分析,測定純度為99.56,符合結(jié)構(gòu)鑒定所需的純度.2結(jié)果與討論2.1UV分別以0.1mol/LHC1乙腈/水溶液、乙腈/水溶液以及0.1mol/L氫氧化鈉乙腈/水溶液為溶劑.奧利司他在200215nm存在非特征性的末端吸收,說明分子中不存在共軛的雙鍵,有可能存
7、在的是酯或酰胺官能團.樣品在0.1mol/LHC1乙腈/水溶液中的吸收和在乙腈/水溶液中的吸收峰相似,僅在2O0~215rim存在末端吸收,樣品在0.1mol/I氫氧化鈉乙腈/水溶液中的吸收呈現(xiàn)紅移.以上紫外吸收圖譜結(jié)果表明樣品結(jié)構(gòu)中可能存在酯或酰胺官能團.第4期陳再新等:奧利司他的有機波譜分析5872.2lR奧利司他的紅外光譜中,在3341.4cm~處的單峰為仲酰胺N—H的伸縮振動特征吸收峰,1680.1、1666.6cm處的兩個峰為仲酰胺官能團中的羰基(C—O)伸縮振動特征吸收峰,該吸收峰較一般羰基波數(shù)低,是由于與酰胺N的共軛效應(yīng)所致,即典型的
8、酰胺I帶,1522.5cm為NH面內(nèi)彎曲振動峰.以上各峰均為仲酰胺的特征峰,證明結(jié)構(gòu)中有該基團的存在.樣品在2957.5、