[精品]血管緊張素II受體拮抗劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展.doc

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1、血管緊張素II受體拮抗劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展血管緊張素TT受體拮抗劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展［摘耍］本文首先闡述了Angll受體分布及功能及Angl【受體拮抗劑(ARB)的分類(lèi)，在此基礎(chǔ)上論述了目前ARB臨床應(yīng)用研究進(jìn)展。［關(guān)鍵詞］血管緊張素II;受體拮抗劑［中圖分類(lèi)號(hào)］R972：文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A［文章編號(hào)］RAS的主要活性肽產(chǎn)物是血管緊張素II(AngII)o血管緊張素原由肝臟分泌,在腎素的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張索I(AngI)，在肺部AngI經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)作用，轉(zhuǎn)變成八肽的AngII。AngII的收縮血管作用是去甲腎上腺素的40倍,是已知

2、天然存在升壓物質(zhì)中作用最強(qiáng)之一。它強(qiáng)烈的縮血管及促血管增生作用，促使血管形成動(dòng)脈粥樣硬化;促使腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，增加水鈉潴留，降低血鉀；抑制腎臟腎素的釋放，促進(jìn)前列腺素的釋放，增加腎小管對(duì)鈉的重吸收；使大腦和垂體分泌精氨酸加壓索(AVP)，使血壓升高;加強(qiáng)心肌收縮，引起心室肥厚和重塑;使緩激肽分解加快。AngH對(duì)全身各系統(tǒng)和器官均有作用，但最終結(jié)果與動(dòng)脈硬化、血管中層硬化、心肌肥厚、心力衰竭、血壓升高、腎臟損害密切相關(guān)。lAngll受體分布及功能0前發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體最主耍的是AngII1受體(ATI)、AngII2受體(AT2)和

3、非特異性血管緊張索受體三類(lèi)。1.1AT1主耍分布在血管、腎上腺、心、肝、腦、腎等組織和器官。已知的Ang1【作用都是通過(guò)ATI受體所介導(dǎo)的，刺激心肌組織的細(xì)胞生長(zhǎng)及正性變時(shí)變力效應(yīng)、刺激血管平滑肌細(xì)胞分裂增殖、收縮血管平滑肌、刺激交感神經(jīng)增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放、控制攝水及尿鈉排泄。ATI有兩個(gè)亞型:AT1&和ATlboATla主要存在于心肌和血管;ATlb主耍存在于腎上腺和垂體。兩種亞型96%的結(jié)構(gòu)相同，僅C端點(diǎn)18位氨基酸不同。兩種受體與Angll結(jié)合功能相同。1.2AT2主要存在于胚胎組織，成人的內(nèi)皮、腦

4、、心肌、腎上腺、卵巢、子宮和胰。在血管損傷、心肌梗死、心力衰竭、皮膚損傷愈合、周?chē)窠?jīng)損傷中AT2表達(dá)增強(qiáng)。生理情況下,AT2抑制血管張力，參與細(xì)胞牛:長(zhǎng)、修復(fù)與程序性細(xì)胞死亡。病理情況下,AT2上調(diào)可控制ATI和其它生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的細(xì)胞增殖,如內(nèi)皮增殖、心肌梗死修復(fù)、心室肥厚等。該過(guò)程通過(guò)抑制細(xì)胞增殖與增加程序性細(xì)胞死亡來(lái)完成。另外AT2與局部的…氧化氮(NO)和緩激肽有聯(lián)系。AT2可誘發(fā)局部激肽釋放酶一激肽系統(tǒng)的激活和促使緩激肽的釋放。AT2在水鹽調(diào)節(jié)和血壓穩(wěn)定中有明顯作用,AT2介導(dǎo)腎產(chǎn)生NO和cGMP并調(diào)節(jié)腎前列腺素。ATI受體和

5、AT2受體在細(xì)胞牛長(zhǎng)和增殖、血管張力、血管加壓素的釋放等方面顯示出相反的作用。1.3型非特異性Ang受體：目前已發(fā)現(xiàn)許多結(jié)合位點(diǎn)可與Ang和Ang(l-7)結(jié)合并發(fā)揮作用，但與ATI和AT2的拮抗劑無(wú)親和性。對(duì)這類(lèi)受體的功能還不清楚。2AngII受體拮抗劑(ARB)的分類(lèi)AngII受體拮抗劑分為肽類(lèi)和非肽類(lèi),每類(lèi)乂可分為選擇性ATI和AT2受體拮抗劑。肽類(lèi)如沙拉新(Saralasin)和CGP4211A,性質(zhì)類(lèi)似AngII,對(duì)高腎素活性的動(dòng)物和人均有降壓作用,但它對(duì)AngII只是非競(jìng)爭(zhēng)性抑制，并且對(duì)AngII受體有部分激動(dòng)作用，由于半衰

6、期短，口服缺乏生物活性，因此臨床應(yīng)用受到限制。非肽類(lèi)拮抗劑乂分為3類(lèi)，第一類(lèi):二苯四咪卩坐類(lèi)ARB,如氯沙坦(Losartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan);第二類(lèi):非二苯四咪哇類(lèi)ARB,如Eprosartan為代表，還有替米沙坦;第三類(lèi):非雜環(huán)類(lèi)ARB,如以繃沙坦(Valsartan)為代表。它們是具有高親和力的亞型ATI受體拮抗劑，可以口服，半衰期長(zhǎng),呈竟?fàn)幮砸种艫ngII的作甩此類(lèi)ARB不抑制緩激肽的降解，故很少發(fā)牛與緩激肽相關(guān)的咳嗽、低血壓等反應(yīng)。3ARB臨床應(yīng)用研究進(jìn)展3.1降壓作用A

7、RB可將輕至中度高血壓患者的血壓降至一定程度，與常規(guī)抗高血壓藥物(依那普利、阿替洛爾、氨氯地平)相比,其療效相似。它的突出優(yōu)勢(shì)在于幾乎沒(méi)有禁忌癥，并且與其它很多抗高血壓藥物都能合用,其降壓作用是逐漸產(chǎn)生的。ARB通過(guò)拮抗ATI受體,阻斷了循環(huán)和局部組織中Angll所致血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加等效應(yīng)。3.2減輕及逆轉(zhuǎn)左室肥厚左室肥厚(LVH)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,AngII是促進(jìn)心肌肥厚的主要因素之一，它可促進(jìn)mRNA和蛋口質(zhì)的合成、促進(jìn)生長(zhǎng)因子的表達(dá)，因而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和肥厚;它可增加外周阻力、心肌收縮

8、力，并促使水、鈉潴留而升高血壓,間接地引起心臟和血管壁肥厚；同時(shí)心肌和血管壁通過(guò)自分泌和旁分泌的非血液動(dòng)力學(xué)作用，直接刺激心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致心肌肥厚。ARB可拮抗由ATI受體介導(dǎo)的上述效應(yīng)，抑