丙型肝炎肝硬化抗病毒治療進(jìn)展-論文.pdf

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1、中華傳染病雜志2013年11月第31卷第11期ChinJInfectDis，November2013，Vo1．31，No．11·695··綜述·丙型肝炎肝硬化抗病毒治療進(jìn)展周俊英趙會(huì)芳周東方全球HCV感染率約為3，每年新增丙型肝炎患者約為11．4年，其中149例患者接受標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案，3．5萬。一般人群感染HCV，20年后肝硬化的發(fā)生率為34例獲得SVR，達(dá)到SVR的患者中無一例出現(xiàn)食管靜脈1O～15，3O年后肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生率為l～曲張；而經(jīng)過抗病毒治療未達(dá)到SVR和未經(jīng)抗病毒治療的3，肝

2、硬化和HCC是慢性丙型肝炎(CHC)患者的主要死患者中食管靜脈曲張的發(fā)生率分別為39．1和31．8，表因。因此，進(jìn)展性肝纖維化甚至已存在肝硬化的CHC患明有效抗病毒治療可顯著降低肝硬化門靜脈高壓相關(guān)并者的抗病毒治療尤為重要。盡管此類患者對(duì)聚乙二醇干發(fā)癥。擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林(RBV)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的持Lee等_8報(bào)道，組織學(xué)顯示有橋狀纖維化或肝硬化的續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sVR)率低下，但達(dá)到SVR的患者可明顯降604例CHC患者，先以PEG-IFNa一2a18Oug／周聯(lián)合RBV低肝硬化失代償、H

3、CC和肝病相關(guān)的病死率_1]。近年研究1000~1200mg／d治療，2O周后HCVRNA陰轉(zhuǎn)的患者繼發(fā)現(xiàn)，蛋白酶抑制劑(PI)博賽潑維(BOC)或特拉普韋(TVR)續(xù)治療至48周，隨訪24周；HCVRNA陽性的患者，在24+PEG-IFN+RBV的三聯(lián)治療可明顯提高難治性CHC的周時(shí)隨機(jī)分成兩組，一組繼續(xù)用小劑量的PEG—IFN“一2asVR率_2j。隨著這兩種直接抗病毒藥物(DAA)的上市，將(90g／周)治療3．5年，另一組停止IFN治療作為對(duì)照組。會(huì)對(duì)丙型肝炎肝硬化的抗病毒治療帶來機(jī)遇和挑戰(zhàn)。結(jié)

4、果發(fā)現(xiàn)，PEG-IFNa-2a聯(lián)用RBV可以使單用普通IFN一、標(biāo)準(zhǔn)治療方案在丙型肝炎代償性肝硬化患者中的治療無效的患者獲得28的SVR，使普通IFN聯(lián)用RBV應(yīng)用治療無效的患者獲得12的SVR。小劑量的PEG-IFNPEG-IFN聯(lián)合RBV已成為公認(rèn)的丙型肝炎抗病毒治a一2a長期治療能有效預(yù)防肝纖維化、肝硬化和HCC的發(fā)療標(biāo)準(zhǔn)方案，研究結(jié)果顯示，與非肝硬化患者相比，肝硬化生。Tamori和Kawada_g發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝硬化患者較長時(shí)間應(yīng)患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的耐受力低下，不能完成其理想的用低劑量的PEG-IF

5、N維持治療可以改善患者預(yù)后和肝纖IFN和RBV的暴露劑量，使得SVR相對(duì)較低，但有效的抗維化進(jìn)展。總之，HCV相關(guān)代償性肝硬化患者可采用標(biāo)病毒治療仍可以延緩肝硬化進(jìn)展，降低HCC的發(fā)生率，提準(zhǔn)的PEG-IFN聯(lián)合RBV方案，但由于肝硬化患者常因門高生活質(zhì)量_3]。Heathcote等l_4]將271例肝硬化或肝組織靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致WBC、RBC和PLT降低，影響有明顯橋樣纖維化患者分別給予以下治療：88例IFNa一2a患者對(duì)該方案的耐受性_1。由于IFN與其抗病毒作用存300萬單位，3次／周；9

6、6例PEG-IFNa-2a90btg，1次／周；在明顯的量效關(guān)系，必要時(shí)需采用減少單次藥物劑量、延87例PEG-IFNa一2a180／lg，1次／周；療程均為48周，隨訪長療程的治療方案以達(dá)到預(yù)期IFN的總暴露劑量來減少24周，結(jié)果在第72周時(shí)，SVR率分別為8、15和3O。復(fù)發(fā)，以提高SVR。另一項(xiàng)研究顯示，306例基因1型初治的肝硬化、重度肝纖二、PI在丙型肝炎代償性肝硬化患者中的應(yīng)用維化、中度肝纖維化、輕度肝纖維化和無肝纖維化患者中HCV的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS)不僅在病毒復(fù)制過程中發(fā)揮SVR率分別為2

7、8、33、41、49和69_c]。Cheng著重要作用，還參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，具有絲氨酸蛋等_6報(bào)道，將896例基因1型患者，隨機(jī)按1：lYt為兩組，前白酶活性NS3／4A可切割Toll樣受體3(TLR3)和維甲酸12周分別給予PEG-IFNa一2a360g／周和180bLg／周，之誘導(dǎo)I型基因(RIG-I)等模式識(shí)別受體通路中重要的信后36周給予180vg／周治療，結(jié)果顯示隨著纖維化分期(S號(hào)分子，影響相應(yīng)的信號(hào)通路。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Ns3／4A分期)由FO向F4進(jìn)展，快速病毒應(yīng)答(RVR)率、早

8、期病毒可通過切割TollIL一1R結(jié)構(gòu)域適配子誘導(dǎo)IFNB，從而封應(yīng)答(EVR)率和SVR率明顯降低，提示纖維化程度影響閉TLR3信號(hào)途徑，阻斷TLR3介導(dǎo)的IFNp基因啟動(dòng)子標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療效果。Bruno等Ⅲ7在對(duì)218例Child—Pugh活化；另一方面Ns3／4A通過508位半胱氨酸位點(diǎn)裂解線粒體抗病毒信號(hào)蛋白，破壞線粒體定位，抑制RIG-I信號(hào)分級(jí)A級(jí)且胃鏡顯示無食管靜脈曲張的丙型肝炎肝硬化通路誘導(dǎo)的核因子(NF)一B活化，阻止機(jī)體