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1、2015年第50卷第2期生物學(xué)通報(bào)細(xì)胞自噬在干細(xì)胞中的研究進(jìn)展席興字孫寅瑋(新鄉(xiāng)學(xué)院河南新鄉(xiāng)453003)摘要干細(xì)胞具有自我更新和分化成其他細(xì)胞類型的能力。一些因素如衰老和抗癌治療等會(huì)引起毒性蛋白和受損細(xì)胞器在干細(xì)胞中堆積，嚴(yán)重影響干細(xì)胞的功能。細(xì)胞自噬是一條依賴溶酶體的蛋白質(zhì)降解途徑，負(fù)責(zé)清除胞質(zhì)內(nèi)異常的蛋白質(zhì)聚集體和失去功能的細(xì)胞器，在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要的生理功能。近年來的研究表明，細(xì)胞自噬對(duì)干細(xì)胞功能的維持非常重要。綜述了細(xì)胞自噬的分子機(jī)制及其在干細(xì)胞中的作用的研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞細(xì)胞自噬A基因溶酶體干細(xì)胞中國圖書分類號(hào)：Q254文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A細(xì)胞
2、自噬(autophagy)是依賴溶酶體途徑對(duì)胞膜泡的成核反應(yīng)是由Atgl／ULK蛋白激酶復(fù)合體質(zhì)蛋白和細(xì)胞器進(jìn)行降解的一種過程，廣泛存在去磷酸化(激活)啟動(dòng)的，它受哺乳動(dòng)物雷帕霉素于從酵母、線蟲、果蠅到高等脊椎動(dòng)物的細(xì)胞中。靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)激根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物進(jìn)入溶酶體腔的方式不同，細(xì)胞酶磷酸化而失活。mT0R為絲氨酸／蘇氨酸蛋白激自噬可分為大自噬(macroautophagy)、小自噬(mi．酶，是細(xì)胞內(nèi)的營養(yǎng)狀態(tài)感受器。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)豐croautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone—富
3、時(shí)，mTOR活化，抑制自噬的啟動(dòng)；當(dāng)細(xì)胞處于mediatedautophagy，CMA)3種方式。其中分子伴侶饑餓狀態(tài)時(shí)，roTOR的活化被抑制，導(dǎo)致Atgl／ULK介導(dǎo)的自噬具有選擇性，分子伴侶Hsc70及其協(xié)活化，促進(jìn)膜泡的成核反應(yīng)。Atgl／ULK誘導(dǎo)Ⅲ型同伴侶分子識(shí)別帶有KFERQ一氨基酸序列的可溶磷脂酰肌醇3一激酶(PI3K)復(fù)合體定位到膜泡上，性蛋白質(zhì)并與之結(jié)合形成復(fù)合體，溶酶體膜上的該復(fù)合體含有膜泡分選蛋白Vps34、Atgl4和Be．受體蛋白LAMP2A(1ysosome—associatedmembraneclinl等分子。PI一3K的產(chǎn)物
4、三磷酸肌醇募集其他protein2a)識(shí)別該復(fù)合體并介導(dǎo)底物分子進(jìn)入溶Atg蛋白如Atgl6、Atg17使膜泡擴(kuò)展。2個(gè)泛素樣酶體腔中降解。共價(jià)修飾系統(tǒng)Atg5一Atg7一Atgl2復(fù)合體和Atg8一細(xì)胞自噬受到各種應(yīng)激信號(hào)的誘導(dǎo)。在饑餓PE復(fù)合體促進(jìn)膜泡擴(kuò)張并將底物包裹、封閉形成狀態(tài)下．細(xì)胞通過自噬作用將胞質(zhì)中的可溶性蛋自噬體。自噬體在動(dòng)力蛋白的幫助下沿微管運(yùn)輸，白和部分細(xì)胞器降解成氨基酸等用于供能和生物與溶酶體融合形成自噬溶酶體。合成。這是真核細(xì)胞在長期進(jìn)化過程中形成的一以前研究人員認(rèn)為細(xì)胞自噬是非特異性的種自我保護(hù)機(jī)制。此外，細(xì)胞自噬能清除變性或錯(cuò)自我
5、消化過程，最近研究表明。細(xì)胞自噬對(duì)底物誤折疊的蛋白質(zhì)、衰老或損傷的細(xì)胞器等，這有利的選擇是通過一些受體完成的。自噬受體在自噬于細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持。近期研究表明，細(xì)胞自噬參底物的選擇方面發(fā)揮重要作用，它通過一個(gè)被稱與干細(xì)胞的增殖、分化和自我更新的調(diào)控。本為LC3相互作用的序列(LC3一interactingregion，文綜述了這方面的研究進(jìn)展。LIT)選擇底物分子進(jìn)入自噬體。例如p62分子介1細(xì)胞自噬的分子機(jī)制導(dǎo)的蛋白質(zhì)聚集體自噬和BNIP3分子介導(dǎo)的線大自噬的分子機(jī)制研究比較深入，目前已發(fā)粒體自噬，其底物的選擇性都是通過LIT序列進(jìn)現(xiàn)30多個(gè)與細(xì)胞自噬(A基
6、因)相關(guān)的特異性行識(shí)別的[?；颍@些基因的編碼蛋白以協(xié)同方式參與自噬2細(xì)胞自噬在干細(xì)胞中的作用體形成的4個(gè)階段：膜泡的成核反應(yīng)、膜泡的延伸2．1細(xì)胞自噬與造血干細(xì)胞癌癥患者在抗癌及擴(kuò)展、自噬體的形成、自噬體與溶酶體的融合。治療過程中經(jīng)常出現(xiàn)各種副作用，如脫發(fā)、白細(xì)胞2生物學(xué)通報(bào)2015年第50卷第2期數(shù)量減少、免疫功能降低等。這些副作用在抗癌治胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcells，ESCs)是一類療停止后可以逆轉(zhuǎn)，說明患者體內(nèi)的干細(xì)胞在抗癌來源于早期胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的細(xì)胞，具有多種分化潛治療中得以存活。到底是何種機(jī)制保護(hù)于細(xì)胞系統(tǒng)能維持ESCs分化
7、的多潛能性有多種機(jī)制，如關(guān)鍵免受抗癌治療的影響(在抗癌治療過程中干細(xì)胞基轉(zhuǎn)錄因子(Oct4、Sox2、Nanog和Klf4)、miRNA及染因突變可能導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生)，目前尚不清楚。近色質(zhì)重塑酶(chromatinremodelingenzymes，CREs)。期研究表明細(xì)胞自噬可能參與造血干細(xì)胞(hemat一其中CREs以ATP一依賴性方式介導(dǎo)核小體的構(gòu)象0poieticstemceils，HSCs)調(diào)控。選擇性敲除小鼠造變化，使模板DNA有利或不利于轉(zhuǎn)錄機(jī)器結(jié)合，從血系統(tǒng)_A7基因，小鼠的正常造血功能喪失，出現(xiàn)而激活或抑制基因轉(zhuǎn)錄。SWI／SNF、IS
8、WI、CHD是3嚴(yán)重的髓性增生．并于數(shù)周內(nèi)死亡_4]
