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1、·164·ChineseHepatology，F(xiàn)ebruary．2015，Vo1．20，No．2·綜述·鋅指蛋白A20在肝損傷中的研究進(jìn)展徐漢辰劉洋宋海燕王磊季光鋅指蛋白A20是具有獨(dú)特生物學(xué)特征和生物學(xué)活性的一死因子TNF介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中被發(fā)現(xiàn)的，但是并不是所類具有鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白，上世紀(jì)90年代美國病理學(xué)家Dixit在有的細(xì)胞系中均存在A20介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抑制，如鋅指蛋白研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞對(duì)TNF誘導(dǎo)應(yīng)答的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)使用TNF、IL一1A20可以有效的抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7]、鼠纖維瘤細(xì)胞和PLS刺激內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)均
2、能夠高速表達(dá)一條特殊基因，這條WEHI164_7和鼠胚胎細(xì)胞系NIH3T3n]等，但是不能保護(hù)基因的可讀編碼是一種新型的鋅指蛋白，即鋅指蛋白A20Hela細(xì)胞l_9]、肺上皮細(xì)胞A549口]等。因此對(duì)于鋅指蛋白A2o(Zinc—fingerproteinA2O，A20)_．]。鋅指蛋白A2o作為炎癥內(nèi)的這種兩面性效應(yīng)機(jī)制還有待于深入研究。有研究顯示鋅指源性調(diào)控的關(guān)鍵分子之一，參與機(jī)體內(nèi)多種生理反應(yīng)。本文從蛋白A2O可以有效阻止TNF-“誘導(dǎo)的多組織細(xì)胞凋亡的作鋅指蛋白A20的生物學(xué)特征出發(fā)，闡述其生物活性及其可能用
3、，因此也被稱為抗凋亡蛋白A2O[1”]。有研究發(fā)現(xiàn)在JurkatT的作用機(jī)制，并綜述其在肝損傷中的研究進(jìn)展。細(xì)胞中表達(dá)的A20蛋白能抑制TNF—a／TNFR1途徑介導(dǎo)的細(xì)一、鋅指蛋白A2O的生物學(xué)特征胞凋亡，認(rèn)為A20蛋白抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制在于A20蛋白可A20是腫瘤壞死因子TNF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞后所產(chǎn)生的編碼以阻止Caspase8酶原裂解成具有催化活性的亞單位以及阻止產(chǎn)物，一般在TNF刺激15min后即可檢測(cè)到A20。A20基因隨后的一系列瀑布式的級(jí)聯(lián)反應(yīng)l_1。隨后進(jìn)一步深入研究，的cDNA全長(zhǎng)4426bp，可讀框
4、2370bp(67~2436bp)，轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)A20是通過抑制死亡結(jié)構(gòu)域接頭蛋白TRADD和RIP聚產(chǎn)物全長(zhǎng)為410kb。研究發(fā)現(xiàn)鼠的A20蛋白有775個(gè)氨基酸，集到TNFR1胞漿內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域部分，從而阻止了凋亡信號(hào)的人的A20蛋白全長(zhǎng)為790個(gè)氨基酸，分子量為90kD。N末端傳遞，達(dá)到抑制TNF-u／TNFR1途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程。徐區(qū)(1～385)是A20的特征結(jié)構(gòu)區(qū)域，與目前已知的所有蛋白丹等_1研究報(bào)道通過陽離子脂質(zhì)體將A20基因轉(zhuǎn)染人單核細(xì)無同源性；C末端區(qū)(386～775)即為鋅指區(qū)，有7個(gè)特征性胞，觀
5、察A20過表達(dá)對(duì)促炎因子TN卜d、IL-I2以及IL-10的表Cys2／Cys2的鋅指結(jié)構(gòu)，這些鋅指結(jié)構(gòu)分別是Cys—X4一Cys—達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)A20過表達(dá)可以抑制TNF-d、IL一12的表達(dá)，下x11一Cys—X2一Cys的6個(gè)模序列和一個(gè)Cys—X2一Cys—X11一Cys—調(diào)抗炎因子IL-10的表達(dá)，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用。X2一Cys的模序]。除此之外3’端非翻譯區(qū)有四個(gè)“ATTTA”(-)鋅指蛋白A20抑制NF-~B介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的序列是A20鋅指蛋白瞬時(shí)性表達(dá)特性的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)_3]。后來核
6、因子活化B細(xì)胞K輕鏈增強(qiáng)子(nuclearfactorkappa—隨著研究的逐步深入證實(shí)了鋅指蛋白A20是一種參與機(jī)體炎light—chain-enhancerofactivatedBcells，NF-KB)，是一種控制癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因，細(xì)菌內(nèi)毒素、外毒素、TNF-~、DNA轉(zhuǎn)錄的蛋白復(fù)合體。在自然界所有類型的動(dòng)物細(xì)胞中均IL一1等多種炎癥刺激因子均可以誘導(dǎo)體內(nèi)多種細(xì)胞表達(dá)鋅指有NF一B的存在，主要參與如應(yīng)激、細(xì)胞因子、自由基、紫外線蛋白A20l4]。但由于最初發(fā)現(xiàn)的鋅指蛋白A20是經(jīng)過TNF處照射及細(xì)菌
7、或病毒抗原等外界刺激對(duì)細(xì)胞造成影響時(shí)的諸多理后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞所表達(dá)的，所以鋅指蛋白A20也被生理響應(yīng)過程。研究發(fā)現(xiàn)NF-B參與的諸多生理過程中，細(xì)稱為腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)蛋白3(tumornecrosisfactor，alpha-胞凋亡與之也具有密切關(guān)系。研究認(rèn)為NF-~B參與多種凋亡inducedprotein3)或腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)蛋白A20(tumor相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與調(diào)控，具有抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重作necrosisfactor，alpha-inducedproteinA2o)。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)炎癥用_1。在正
8、常生理情況下NF-B以一種無生理活性的二聚體刺激因子誘導(dǎo)后表達(dá)的A20會(huì)抑制TNF-a、IL一1、IL一6與IL一8、形式存在于胞漿中，當(dāng)有外界炎性細(xì)胞因子或其他外來刺激源細(xì)胞間黏附分子等多種促炎因子過度釋放導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和刺激細(xì)胞時(shí)就會(huì)導(dǎo)致胞漿內(nèi)的NF一抑制蛋白IB磷酸化，使壞死，除此之外，在炎癥反應(yīng)以及多種癌癥的病理過程中A20維持NF-~B非活性狀態(tài)的
