部分肝切除術(shù)后肝再生的最新研究進(jìn)展.pdf

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1、中華肝膽外科雜志2013年1o月第19卷第1o期ChinJHepatobiliarySurgOctober，01．!，!：·綜述·部分肝切除術(shù)后肝再生的最新研究進(jìn)展楊龍張雅敏沈中陽(yáng)【提要】當(dāng)前部分肝切除術(shù)(PH)作為外科治療肝癌的殖及肝臟再生的分子機(jī)制，以期對(duì)治療臨床肝臟疾首選方法仍被廣泛應(yīng)用，而術(shù)后肝臟再生能力則直接關(guān)系到病及調(diào)控部分肝切除術(shù)后的再生過(guò)程提供理論依患者的預(yù)后。因此，肝再生過(guò)程及其具體機(jī)制以及相關(guān)細(xì)胞據(jù)。因子研究成為近年來(lái)的熱點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道了許多與肝再生過(guò)肝臟再生包括肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、程密切相關(guān)的基因表達(dá)及信號(hào)調(diào)控通

2、路，但其具體作用機(jī)制Kupffer細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞再生，其中以肝細(xì)胞增殖和它們的相互作用方式仍不十分清楚。尤其是伴有肝炎、肝分化為主。此外，一些類干細(xì)胞樣細(xì)胞如卵圓細(xì)胞、硬化等基礎(chǔ)疾患的肝臟術(shù)后再生機(jī)制更有待進(jìn)一步研究。小肝細(xì)胞樣前體細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞可能也參與了肝本文就目前關(guān)于PH后肝再生過(guò)程、再生機(jī)制、硬化肝臟再生等方面的研究進(jìn)展作一綜述。再生]。在行2／3肝切除后，余肝細(xì)胞平均經(jīng)歷【關(guān)鍵詞】肝再生；部分肝切除術(shù)；肝硬化；細(xì)胞1．6個(gè)細(xì)胞周期來(lái)恢復(fù)到術(shù)前的肝臟體積_3]。肝再因子生過(guò)程主要分為三個(gè)階段，分別是啟動(dòng)、增殖、終止階段。一、～肝～再

3、一生啟動(dòng)一階段～一一一～一一一一一一一一一1．即早基因的表達(dá)：肝臟在PH后數(shù)分鐘內(nèi)即可檢測(cè)到許多基因被快速誘導(dǎo)，這部分基因被稱為即早基因(immediateearlygene)。研究發(fā)現(xiàn)大約70種基因參與了PH后即早基因的應(yīng)答，其中包括轉(zhuǎn)錄因子基因、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)基因、細(xì)胞周期調(diào)控基因、細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控基因等。目前通過(guò)基因芯片技術(shù)，已發(fā)現(xiàn)PH后至少有300個(gè)基因表達(dá)發(fā)生明顯改變，其中涉及到100多個(gè)即早基因]。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物相互作用協(xié)同調(diào)節(jié)肝臟再生。但是，到目前為止基因敲除技術(shù)尚未發(fā)現(xiàn)何種特定基因的缺失會(huì)完全抑制肝再生_5]。2．細(xì)胞因

4、子的調(diào)節(jié)：目前對(duì)于肝再生的最初始動(dòng)因素尚不清楚。其中門靜脈血流壓力的改變較為重要。由于PH后余肝接受來(lái)自門靜脈的血流增多導(dǎo)致毛細(xì)血管壓力增大，余肝血液中各種促再生因子含量變?yōu)樵瓉?lái)的3倍，這些變化都與肝再生的啟與其他實(shí)質(zhì)性臟器相比，肝臟的再生能力極強(qiáng)。動(dòng)有關(guān)l_5]。當(dāng)今許多學(xué)者均較認(rèn)同的是PH后肝臟實(shí)驗(yàn)證實(shí)正常大鼠可以承受連續(xù)12次的極限肝切內(nèi)毛細(xì)血管壓力的改變、循環(huán)中尿激酶纖溶酶原激除(切除95)l_】]。當(dāng)肝臟受到中毒、感染、創(chuàng)傷等活物(urokinase—typeplasminogenactivator，uPA)損傷后數(shù)分鐘內(nèi)即可檢測(cè)到

5、肝臟組織及血液中炎性的產(chǎn)生在一定程度上刺激腫瘤壞死因子(tumor因子的改變和即早基因的表達(dá)。近年來(lái)許多學(xué)者圍necrosisfactor—a，TNF—a)的分泌，TNF—oc作用于其繞肝再生機(jī)理做了大量的研究，旨在探明肝細(xì)胞增受體后引起白細(xì)胞介素一6(interleukin～6，IL一6)的分DOI：10．3760／cma．j．issn．1007—8118．2013．10．018泌增加，二者共同啟動(dòng)了肝再生l_6]。作者單位：300192天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院(楊龍)；天津市第一中心醫(yī)院移植中心(張雅敏、沈中陽(yáng))TNF—a是巨噬細(xì)胞分泌

6、的一種致炎因子。大通信作者：張雅敏，電子信箱：zhangyamin@medmaii．com．cn量研究表明其在肝臟中表現(xiàn)出多重效應(yīng)。一方面中華肝膽外科雜志2013年10月第19卷第1O期ChinJHepatobiliarySurg，October2013，Vo1．19，No．10·787·Hatano等證實(shí)TNF—a參與了介導(dǎo)肝細(xì)胞的凋生的生長(zhǎng)因子之一l1。它的受體并不唯一，其中最亡，并且核因子(nuclearfactor，NF—KB)能夠?qū)惯@重要的一種受體是c—met原癌基因編碼產(chǎn)物，因此種效應(yīng)。另一方面，當(dāng)TNF—a分泌減少或缺失時(shí)肝也

7、被稱作c—met受體_l。HGF／c—met通路參與了再生的啟動(dòng)會(huì)延遲。一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)雖然進(jìn)行臭許多細(xì)胞進(jìn)程，如細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、代謝等[14-15]。氧氧化預(yù)處理的大鼠PH后肝臟再生速度增快，但大鼠在PH后3h即可檢測(cè)到肝臟HGFmRNA的其血清TNF—a水平較對(duì)照組低]。由此可見TNF—表達(dá)率增加。與此同時(shí)，在肺、腎、脾等[1器官組織a在肝再生過(guò)程中的調(diào)節(jié)作用仍不十分明確。中HGF的產(chǎn)量也相應(yīng)增加，但無(wú)法確定這部分肝臟中IL一6作為一種多功能性的致炎因子同HGF是否對(duì)肝再生起作用或以哪種途徑起作用。樣來(lái)源于肝非實(shí)質(zhì)性細(xì)胞。它主要由Kup

8、fer細(xì)胞HGF具有極強(qiáng)的促肝細(xì)胞有絲分裂樣作用，并能通分泌，受TNF—a調(diào)節(jié)。IL一6作用于由IL一6Ra和過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascularendot