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1、藥物及生物活性小分子發(fā)現(xiàn)與分子設(shè)計3124SwissTargetPredictionDDI-CPISEPPA2.0ProTox5總結(jié)與展望SwissTargetPrediction映射活性小分子的目標(biāo)分子可以預(yù)測潛在機(jī)理和副作用——用于生物活性小分子靶點預(yù)測生物活性小分子連接到蛋白或者大尺寸目標(biāo)分子來調(diào)節(jié)生物活性：SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測特點：結(jié)合2D和3D相似性測量；預(yù)測可針對五個不同生命體；數(shù)據(jù)集包括280381個小分子與2686個目標(biāo)相互作用，其中66％的目標(biāo)是人
2、類的；3D相似性計算：18維特征實數(shù)向量：每個分子通過ChemAxonmolconvert工具生成20個同分異構(gòu)體；超過20個時，選擇能量最低的構(gòu)象；不足20個時，則選擇全部構(gòu)象；Manhattan距離：構(gòu)象x和y特征的曼哈頓距離計算公式：最終的3D相似值計算公式：dij是20×20組里最小曼哈頓距離，所以s’1是其中最大值。SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測2D相似性計算：指紋描述分子：分子指紋是一個多“位(bit)”的編碼，每一位代表著某種預(yù)定義的子結(jié)構(gòu)；如果該子結(jié)構(gòu)在某分子
3、中存在；其分子指紋的對應(yīng)位就是1，否則就是0；谷本(Tanimoto)系數(shù)定量：Tanimoto系數(shù)介于[0,1]之間；如果A和B完全相同，交集等于并集，值為1；如果沒有任何關(guān)聯(lián)，交集為空，值為0；對于分子指紋進(jìn)行按位計算。FP3分子指紋Tanimoto系數(shù)公式s’2=SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測序號結(jié)構(gòu)名稱………………7(=S)thioaldehyde8C(=)thioketone9=N()imine10C()=()hydrazone11C()=()C(=)()Semic
4、arbazone………………結(jié)合3D和2D相似性得到預(yù)測分?jǐn)?shù)：3D相似閾值：s’1>0.65;2D相似閾值：s’2>0.3正則化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65)，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶點預(yù)測分?jǐn)?shù)(邏輯回歸)：f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測Numberofheavyatomsa0a1a2<=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-3.7253
5、51535.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.8566110165.7806274916-4.3154107024.486022735.75747331517-4.7482601054.8210089536.427766956……………………Precision(精確度
6、)-預(yù)測分?jǐn)?shù)曲線：該服務(wù)器中的所有分子根據(jù)分子尺寸進(jìn)行分組，每組有一個隨機(jī)組成的1000個分子的子集用來評價精確度；采用留一交叉驗證法：通過和其他配體分子比較，每個分子進(jìn)行預(yù)測；靶點的精確度曲線：真陽性個數(shù)/同一組所有分子的預(yù)測目標(biāo)分子個數(shù)；根據(jù)曲線將目標(biāo)分?jǐn)?shù)映射到可能性值?？赡苄詢H僅是基于交叉驗證得到的結(jié)果，并不代表真實的預(yù)測正確可能性SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測交叉驗證：在給定的建模樣本中，拿出大部分樣本進(jìn)行建模型，留小部分樣本用剛建立的模型進(jìn)行預(yù)報，并求這小部分樣本的
7、預(yù)報誤差；K折交叉驗證：初始采樣分割成K個子樣本，一個單獨的子樣本被保留作為驗證模型的數(shù)據(jù)，其他K-1個樣本用來訓(xùn)練，交叉驗證重復(fù)K次，10折交叉驗證最為常用；留一驗證：只使用原本樣本中的一項來當(dāng)做驗證資料，而剩余的則留下來當(dāng)做訓(xùn)練資料SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶點預(yù)測ProstaglandinG/Hsynthase前列腺素合成酶Estrogenreceptor雌激素接收體Chlorotrianisene婦女因雌激素缺乏所引起的癥狀男性前列腺增生抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重吸收Microt
8、ubule-associatedproteintau微管相關(guān)蛋白Muscleblind-likeprotein盲肌蛋白LesinuradSelexipagCannabinoidreceptor大麻素受體Adenosinereceptor腺苷受體PGI2(前列環(huán)素)激動劑目的：藥物-藥物相互作用（DDIs）可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，一些DDIs和藥物
