化學(xué)小分子探針在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用

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1、化學(xué)小分子探針在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用仇文衛(wèi)，湯杰華東師范大學(xué)化學(xué)系、藥物化學(xué)研究所當(dāng)今創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)越來越依賴于靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及靶點(diǎn)與活性化合物作用模式的確定，化學(xué)小分子探針在這兩方面的特出優(yōu)越性使其成為藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。1、創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)與化學(xué)小分子探針?biāo)幬锟梢酝炀壬?、治療疾病、改善健康狀況、緩解痛苦和各種不適，因此，可以說藥物改變著我們的生活，也影響著整個(gè)世界。然而，目前開發(fā)新藥的費(fèi)用平均每個(gè)高達(dá)數(shù)億美元，盡管投入如此之高，從研發(fā)到上市仍約需10-12年之久（圖1）。因此新藥研發(fā)迫切需要新技術(shù)、新理論，以提高效率、縮短周期。圖1.新藥研發(fā)過程現(xiàn)

2、代藥物的發(fā)現(xiàn)過程主要包括靶點(diǎn)(target)的識別、先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、臨床前及臨床試驗(yàn)等階段，其中正確的靶點(diǎn)識別是影響整個(gè)過程的關(guān)鍵步驟之一。靶點(diǎn)也稱為受體（receptor），是指與藥物分子在體內(nèi)相互作用的功能性大分子，通常是某種蛋白質(zhì)（絕大部分靶點(diǎn)是蛋白質(zhì)）、核酸、離子通道或DNA等。藥物分子在體內(nèi)作用于靶點(diǎn)的特定部位，形成復(fù)合物，從而誘發(fā)生物化學(xué)及生理學(xué)上的變化，產(chǎn)生藥物效應(yīng)，達(dá)到治療疾病的目的。若能發(fā)現(xiàn)這些靶點(diǎn)，就可以在此基礎(chǔ)上建立相應(yīng)的篩選模型，對活性化合物進(jìn)行高效率的活性評價(jià)。從而促進(jìn)先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化的進(jìn)程?？梢姡F(xiàn)今藥物的發(fā)現(xiàn)已

3、越來越依賴于藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。那么如何解決藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)問題呢？雖然，生命科學(xué)領(lǐng)域的研究近年來取得了巨大成就，2001年人類基因組工程的完成更是一個(gè)里程碑式的進(jìn)步。然而，何種蛋白質(zhì)是針對某種疾病的小分子藥物的靶點(diǎn)，在目前基因水平上的生物技術(shù)仍然無法解決。隨著后基因時(shí)代的到來，人們逐漸認(rèn)識到蛋白質(zhì)才是生理功能的執(zhí)行者，也是生命現(xiàn)象的直接體現(xiàn)者。這其中有可能蘊(yùn)藏著開發(fā)疾病診斷方法和新藥的“鑰匙”，在基因組學(xué)基礎(chǔ)上開展蛋白質(zhì)組學(xué)研究將有可能導(dǎo)致藥物開發(fā)方面的實(shí)質(zhì)性突破。因此針對藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)重心已經(jīng)由基因組轉(zhuǎn)向了蛋白質(zhì)組。利用化學(xué)小分子的多樣性，選擇適當(dāng)?shù)幕钚?/p>

4、小分子，設(shè)計(jì)合成能夠高選擇性地探測蛋白質(zhì)的功能、結(jié)構(gòu)以及與活性小分子作用模式的探針——化學(xué)小分子探針，可以為重大疾病的診斷和防治提供新的標(biāo)記物、新的藥物作用靶點(diǎn)和新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，從而為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，化學(xué)小分子探針主要有以下幾個(gè)方面的作用（圖2）：1.針對靶點(diǎn)已知的有藥理活性的化合物，可以進(jìn)行以下三個(gè)方面的研究：(1)了解藥物分子與靶點(diǎn)作用部位的結(jié)構(gòu)信息，為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造提供幫助；(2)利用探針分子研究靶點(diǎn)蛋白在生理與病理狀態(tài)下的分布情況，深入研究蛋白質(zhì)的功能；(3)利用探針分子進(jìn)行細(xì)胞或體內(nèi)的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)一些與活性化

5、合物有交叉作用的靶點(diǎn)蛋白，從而為已知的小分子藥物可能產(chǎn)生的毒副作用提供預(yù)測。2.對于體內(nèi)作用靶點(diǎn)未知，有藥理活性的化合物，特別是來自天然產(chǎn)物的活性化合物，可以將其設(shè)計(jì)成探針分子，通過對細(xì)胞或動(dòng)物的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的作用靶點(diǎn)，建立新靶點(diǎn)的篩選模型，為先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化服務(wù)。圖2.化學(xué)小分子探針在藥物靶點(diǎn)鑒別及靶點(diǎn)蛋白活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)信息研究中的作用示意圖2.化學(xué)小分子探針的設(shè)計(jì)探針分子一般是以其母體化合物（最初的活性化合物）為基礎(chǔ)，根據(jù)初步的構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)合成的。設(shè)計(jì)的探針分子應(yīng)具有適當(dāng)?shù)幕钚裕c靶點(diǎn)的作用機(jī)制應(yīng)與母體化合物保持一致，在不影響其活性的條件下，

6、選擇在活性分子的適宜位置引入各個(gè)功能部位?；钚曰衔锱c靶點(diǎn)的作用方式主要有兩種：一是活性化合物中含有某些反應(yīng)基團(tuán)，可以與靶點(diǎn)蛋白的活性部位發(fā)生反應(yīng)形成共價(jià)鍵，因此這種結(jié)合非常穩(wěn)定，是不可逆的；另一種是活性化合物與靶點(diǎn)蛋白通過離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復(fù)合物，這種作用相對較弱、不穩(wěn)定，是可逆的。2.1ABPP及PAL-ABPP化學(xué)小分子探針及其功能部位針對能與靶點(diǎn)蛋白形成共價(jià)作用的活性化合物設(shè)計(jì)的探針分子一般包括四個(gè)功能部位：結(jié)合基團(tuán)(bindinggroup,BG)，反應(yīng)基團(tuán)(reactivegroup,RG)

7、、連接部位(linkerunit)、報(bào)告基團(tuán)(reportergroup)通常也稱標(biāo)簽(tag)。由于此類探針分子主要用于包括靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)在內(nèi)的蛋白質(zhì)功能的研究，是一種活性基于蛋白譜技術(shù)（activity-basedproteinprofiling,ABPP）的探針分子，因此人們將這種探針分子稱為ABPP探針分子(圖3A)。圖3.ABPP及PAL-ABPP探針分子標(biāo)記靶點(diǎn)蛋白針對不能與靶點(diǎn)形成共價(jià)鍵，只能通過離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力形成復(fù)合物，這種作用相對較弱、不穩(wěn)定，是可逆的，因此就需要引入光親和標(biāo)記基團(tuán)(photoaffi

8、nitylabelinggroup,PAL)，其作用類似于反應(yīng)基團(tuán)。在探針分子與靶點(diǎn)蛋白形成復(fù)