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《有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)動(dòng)體.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。
1、轉(zhuǎn)運(yùn)體的遺傳藥理學(xué)張偉藥物反應(yīng)的個(gè)體差異藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)和毒性個(gè)體差異基因多態(tài)性藥物靶點(diǎn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物代謝酶OATP-2B1MDR1OAT3OAT2OAT1OCT2MRP3OATP-1A2OCT4MRP2MRP4MDR1BCRPMRP2CYPsMRP1MRP3OATP2B1OATP1B1OATP1B3OATP2B1OCT1OAT2MRP1CYPsMDR1MRP3MRP-4/5MDR3BCRPBSEPMDR3組織分布細(xì)胞內(nèi)濃度肝臟攝入小腸吸收膽汁分泌腎臟排泌循環(huán)系統(tǒng)藥物肝臟細(xì)胞小腸細(xì)胞腎小管細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用D
2、rugtransporterAbsorptionDistributionMetabolismExcretion根據(jù)對(duì)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)方向，主要可以將轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體：攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將內(nèi)外源性物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族（OATP）、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OAT）、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族（OCT）。外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體主要是多藥耐藥蛋白（MDR）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白（BCRP）以及肝臟膽鹽外排泵（BSEP）等。轉(zhuǎn)運(yùn)體分類ClassName(genenomenclature)ABCtransportersP-
3、glycoprotein[P-gp]/multi-drugresistance1[MDR1/ABCB1],Multi-drugresistance-associatedprotein2[MRP2/ABCC2]Breastcancer-resistanceprotein[BCRP/ABCG2]Organicanion-transportingpolypeptidefamilyOATP1A2[OATP-A]/SLCO1A2OATP1B1[OATP-C]/SLCO1B1OATP1B3[OATP8]/SLCO1B3OATP2B1[OATP-B]/SLCO
4、2B1OrganicaniontransporterfamilyOAT1/SLC22A6OAT2/SLC22A7OAT3/SLC22A8OrganiccationtransporterfamilyOCT1/SLC22A1OCT2/SLC22A2一、ABCB1ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥蛋白1（Multidrugresistance1，MDR1），最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象。ABCB1是能量（ATP）依賴性膜蛋白，可發(fā)揮外排泵作用，將細(xì)胞內(nèi)外源性的化合物包括藥物
5、逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。ABCB1在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。ABCB1的兩種功能：一是限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞，也限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤細(xì)胞內(nèi)；二是將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，從而加快藥物從這些組織的消除。MDR13435C>TaffectsmRNAstabilityPharmacogeneticsandGenomics2005,15:693–704ABCB13435位多態(tài)性對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響MDR12677G>T/A突變攜帶者治療卵巢癌效果
6、更好ClinCancerRes.2006Feb;12(3):854-9.二、ABCC2ABCC2又名多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrugresistance-associatedprotein2，MRP2），或小管多種有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（canalicularmultispecificorganicaniontransporter，cMOAT）；主要分布于肝細(xì)胞的管腔（頂）膜和腎近端小管細(xì)胞的管腔膜側(cè)，少部分位于腸道，膽囊上皮細(xì)胞，胚胎以及血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞等極性細(xì)胞的頂膜。ABCC2在腸道中的表達(dá)以在十二指腸最高，從十二指腸到結(jié)腸，逐漸降低。A
7、BCC2的主要功能：1、限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞；2、限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤細(xì)胞內(nèi)；3、將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞中藥物排至鄰近腔隙，加快藥物從這些組織部位的消除。因此，ABCC2在藥物的吸收、分布和排泄過程中起著非常重要的作用。ABCC2能將多種化療藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞以降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和減輕細(xì)胞毒作用，進(jìn)而可使機(jī)體對(duì)腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥。ABCC2表達(dá)特征與惡性腫瘤化療效果有密切關(guān)系，高表達(dá)者化療效果不佳，甚至無效，而低表達(dá)則療效較好。ABCC2在肝癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞等癌細(xì)胞上過表達(dá)，是造成腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的主要原因之
8、一。腫瘤細(xì)胞過表達(dá)ABCC2，促進(jìn)化療藥物的排出可能是自我保護(hù)的一種方式。ABCC2與多藥耐藥ABCC2的基因結(jié)構(gòu)和基因多態(tài)性Pharm
