頭孢類藥物的研究方向與發(fā)展.doc

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1、頭孢類藥物的研究方向與發(fā)展摘要：頭孢類藥物由于具有抗菌作用強(qiáng)、臨床療效高、毒性低、過敏反應(yīng)較青霉素少等優(yōu)點(diǎn)，目前已有近70個(gè)品種廣泛應(yīng)用于臨床。通常將頭孢類藥物分為四代，每代藥物都有各自的特點(diǎn)和局限性。因此，近年來關(guān)注的熱點(diǎn)在于通過對(duì)頭孢類藥物的母核7-氨基頭孢烷酸的改造，制造對(duì)耐藥菌有效的新型頭孢類藥物。關(guān)鍵詞：頭孢類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)研究方向發(fā)展趨勢(shì)頭孢是頭孢類抗菌藥的總稱。頭孢菌素類是用冠頭孢菌培養(yǎng)出來的天然頭孢菌素C作為原料，經(jīng)改造其側(cè)鏈得到的一類抗生素。常用的頭孢類抗菌藥約30種，按其合成年代的先后和抗菌性能的不同分為一、二、三、四

2、代?？垢腥舅幬镎嘉覈?guó)藥品市場(chǎng)份額的四分之一，是使用量最大的一類藥物。按理化性質(zhì)和作用類別可將其分為15大類，頭孢類抗感染藥在抗感染藥物中間占到50%以上的比例。一、頭孢類抗菌藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制I（7a-位）抗菌譜決定基團(tuán)II（7b-位）可以耐酶III（3-位）可以影響生物利用度和給藥方式IV（4-位）可以影響效力和改變藥物動(dòng)力學(xué)V（O、S、C）增加抗菌效力頭孢菌素類的作用機(jī)制：與各種青霉素結(jié)合蛋白（PBP）（如轉(zhuǎn)肽酶、內(nèi)肽酶和羧肽酶等）結(jié)合，抑制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陽性菌中細(xì)胞壁的合成，從而殺滅細(xì)菌。二、頭孢類抗菌藥的分類第一代頭孢

3、菌素，主要應(yīng)用于革蘭陽性菌感染，同時(shí)包括部分陰性菌如大腸桿菌、克雷伯桿菌等，但對(duì)假單胞菌屬、腸桿菌屬和沙雷氏菌等感染無效。第二代頭孢菌素保留了第一代頭孢菌素的抗革蘭氏陽性菌活性，并增加了抗革蘭氏陰性菌的活性，特別是其抗流感嗜血桿菌較第一代為優(yōu)。第三代頭孢菌素的特點(diǎn)是對(duì)革蘭氏陰性菌，特別是腸桿菌科細(xì)菌有很好的活性，但對(duì)脆弱類桿菌和綠膿假單胞菌效果較差；抗革蘭陽性菌的作用與氨肟頭孢烯相似，但抗革蘭陽性菌作用較弱。第四代頭孢菌素使抗革蘭陽性和革蘭陰性菌較為平衡。它具有三個(gè)特點(diǎn)：①透過外膜速度比第三代快5-7倍；②對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較第三代頭孢更加

4、穩(wěn)定，且與β-內(nèi)酰胺親和力非常低，特別對(duì)染色體介導(dǎo)的1類酶（AMPC酶）和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜酶（ESBL）穩(wěn)定；③對(duì)青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）有高度親和力。一、頭孢類抗菌藥的研究方向一是尋找對(duì)耐藥的革蘭氏陽性致病菌敏感，尤其是對(duì)耐甲氧西林的金葡萄球菌(MRSA)敏感的新型頭孢菌素類抗生素。在其頭孢母核的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟修飾,3-位上引入含有氮原子或其他雜原子取代的芳雜環(huán),在擴(kuò)大抗菌譜、提高抗菌活性的同時(shí),對(duì)多數(shù)耐藥菌(MRSA、銅綠假單胞菌等)有效。這是頭孢菌素類抗生素的研究熱點(diǎn)。二是將頭孢類化合物設(shè)計(jì)成前體藥物,

5、改善化合物的藥動(dòng)學(xué),增加藥物水溶性和固體穩(wěn)定性,提高在體內(nèi)的生物利用度。設(shè)計(jì)合成廣譜、高效、藥代動(dòng)力學(xué)合理的頭孢菌素是今后頭孢烯酸類化合物發(fā)展的重要方向。二、頭孢類抗菌藥的市場(chǎng)現(xiàn)狀從市場(chǎng)總額來看：經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，推測(cè)2008年中國(guó)頭孢類抗感染藥市場(chǎng)總規(guī)模約230億元，推測(cè)2009年中國(guó)頭孢類抗感染藥市場(chǎng)總規(guī)模達(dá)到280多億元。從2004至2008年的五年里，頭孢類藥物市場(chǎng)銷售規(guī)模平均增長(zhǎng)率22.66%。從銷售額來看：第三代頭孢是市場(chǎng)規(guī)模最大的一類，第四代頭孢是近年增長(zhǎng)最快的一類。而第一、二代頭孢是市場(chǎng)銷售額最大的一類，成為基礎(chǔ)型的頭孢抗感染藥

6、。從品種來看：頭孢曲松鈉、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢呋辛鈉、頭孢克肟（口服）將成為頭孢類的藥物的典型代表。三、頭孢類抗菌藥的研究近況目前，頭孢菌素類藥物的研究與開發(fā)大多集中在母核7-ACA的7位氨基和3位側(cè)鏈改造上，以合成抗菌譜更廣、作用更強(qiáng)的新化合物。比如，用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基團(tuán)替代7-ACA的7位氨基，在3位側(cè)鏈引入不同的基團(tuán)等[1,3,4]。在7-ACA的3位側(cè)鏈上引入亞胺基取代基的頭孢菌素類化合物可在保持對(duì)其它細(xì)菌敏感的同時(shí)，增強(qiáng)抗綠膿桿菌的活性；3位硫直接連有取代五元芳雜環(huán)、7位氨基被氯代氨噻肟基替代的頭孢菌素類化合物對(duì)

7、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有一定作用。由于β-內(nèi)酰胺類藥物的親和力弱，多年來人們一直認(rèn)為，所有的β-內(nèi)酰胺類藥物對(duì)臨床分離的MRSA都無效。然而，在ICAAC會(huì)議上提出不少頭孢菌素類藥物因具有較高的親和力，在MICS≤4μg/mL就表現(xiàn)出對(duì)MRSA的活性。最早獲得的具有抗MRSA活性的頭孢菌素類藥物包括TOC-39、BMS-247243以及美國(guó)Microcide公司合成的系列化合物。另外，碳頭孢烯類藥物除顯示出相似的抗MRSA活性外，同時(shí)對(duì)典型呼吸道病原體也具有活性。ceftbiprolemedocaril和ceftaroli

8、nefosamil是兩個(gè)具有抗MRSA活性的新型頭孢菌素類藥物。體內(nèi)、外研究表明，這兩個(gè)藥物對(duì)G+、G-菌及MRSA均具有較好的活性，現(xiàn)已在部分國(guó)家上市銷售。目前有不少學(xué)者將這兩個(gè)藥物描述為第五代頭孢菌素類