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1、序列比對在生物信息學(xué)中的應(yīng)用最常見的比對是蛋白質(zhì)序列之間或核酸序列之間的兩兩比對，通過比較兩個序列之間的相似區(qū)域和保守性位點(diǎn)，尋找二者可能的分子進(jìn)化關(guān)系。進(jìn)一步的比對是將多個蛋白質(zhì)或核酸同時進(jìn)行比較，尋找這些有進(jìn)化關(guān)系的序列之間共同的保守區(qū)域、位點(diǎn)和profile，從而探索導(dǎo)致它們產(chǎn)生共同功能的序列模式。此外，還可以把蛋白質(zhì)序列與核酸序列相比來探索核酸序列可能的表達(dá)框架；把蛋白質(zhì)序列與具有三維結(jié)構(gòu)信息的蛋白質(zhì)相比，從而獲得蛋白質(zhì)折疊類型的信息和預(yù)測一些新發(fā)現(xiàn)基因的功能。序列兩兩比對序列比對的理論基礎(chǔ)是進(jìn)化學(xué)說，如果兩個序列之間具有足夠的相似性
2、，就推測二者可能有共同的進(jìn)化祖先，經(jīng)過序列內(nèi)殘基的替換、殘基或序列片段的缺失、以及序列重組等遺傳變異過程分別演化而來。序列相似和序列同源是不同的概念，序列之間的相似程度是可以量化的參數(shù)，而序列是否同源需要有進(jìn)化事實(shí)的驗(yàn)證。在殘基－殘基比對中，可以明顯看到序列中某些氨基酸殘基比其它位置上的殘基更保守，這些信息揭示了這些保守位點(diǎn)上的殘基對蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能是至關(guān)重要的，例如它們可能是酶的活性位點(diǎn)殘基，形成二硫鍵的半胱氨酸殘基，與配體結(jié)合部位的殘基，與金屬離子結(jié)合的殘基，形成特定結(jié)構(gòu)motif的殘基等等。通過大量實(shí)驗(yàn)和序列比對的分析，一般認(rèn)為蛋白質(zhì)
3、的結(jié)構(gòu)和功能比序列具有更大的保守性，因此粗略的說，如果序列之間的相似性超過30%，它們就很可能是同源的。早期的序列比對是全局的序列比較，但由于蛋白質(zhì)具有的模塊性質(zhì)，可能由于外顯子的交換而產(chǎn)生新蛋白質(zhì)，因此局部比對會更加合理。通常用打分矩陣描述序列兩兩比對，兩條序列分別作為矩陣的兩維，矩陣點(diǎn)是兩維上對應(yīng)兩個殘基的相似性分?jǐn)?shù)，分?jǐn)?shù)越高則說明兩個殘基越相似。因此，序列比對問題變成在矩陣?yán)飳ふ易罴驯葘β窂?。Genbank、SWISS-PROT等序列數(shù)據(jù)庫提供的序列搜索服務(wù)都是以序列兩兩比對為基礎(chǔ)的。不同之處在于為了提高搜索的速度和效率，通常的序列搜索
4、算法都進(jìn)行了一定程度的優(yōu)化，如最常見的FASTA工具和BLAST工具。FASTA是第一個被廣泛應(yīng)用的序列比對和搜索工具包，包含若干個獨(dú)立的程序。FASTA為了提供序列搜索的速度，會先建立序列片段的“字典”，查詢序列先會在字典里搜索可能的匹配序列，字典中的序列長度由ktup參數(shù)控制，缺省的ktup=2。FASTA的結(jié)果報(bào)告中會給出每個搜索到的序列與查詢序列的最佳比對結(jié)果，以及這個比對的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性評估E值。BLAST是現(xiàn)在應(yīng)用最廣泛的序列相似性搜索工具，相比FASTA有更多改進(jìn)，速度更快，并建立在嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)之上。BLAST包含五個程序和若
5、干個相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，分別針對不同的查詢序列和要搜索的數(shù)據(jù)庫類型。其中翻譯的核酸庫指搜索比對時會把核酸數(shù)據(jù)按密碼子按所有可能的閱讀框架轉(zhuǎn)換成蛋白質(zhì)序列。PSI-BLAST的特色是每次用profile搜索數(shù)據(jù)庫后再利用搜索的結(jié)果重新構(gòu)建profile，然后用新的profile再次搜索數(shù)據(jù)庫，如此反復(fù)直至沒有新的結(jié)果產(chǎn)生為止。PSI-BLAST先用帶空位的BLAST搜索數(shù)據(jù)庫，將獲得的序列通過多序列比對來構(gòu)建第一個profile。PSI-BLAST自然地拓展了BLAST方法，能尋找蛋白質(zhì)序列中的隱含模式，有研究表明這種方法可以有效的找到很多序列差異較
6、大而結(jié)構(gòu)功能相似的相關(guān)蛋白，甚至可以與一些結(jié)構(gòu)比對方法，如threading相媲美。多序列比對顧名思義，多序列比對就是把兩條以上可能有系統(tǒng)進(jìn)化關(guān)系的序列進(jìn)行比對的方法。目前對多序列比對的研究還在不斷前進(jìn)中，現(xiàn)有的大多數(shù)算法都基于漸進(jìn)的比對的思想，在序列兩兩比對的基礎(chǔ)上逐步優(yōu)化多序列比對的結(jié)果。進(jìn)行多序列比對后可以對比對結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步處理，例如構(gòu)建序列模式的profile，將序列聚類構(gòu)建分子進(jìn)化樹等等。目前使用最廣泛的多序列比對程序是CLUSTALW(它的PC版本是CLUSTALX)CLUSTALW是一種漸進(jìn)的比對方法，先將多個序列兩兩比對構(gòu)建
7、距離矩陣，反應(yīng)序列之間兩兩關(guān)系；然后根據(jù)距離矩陣計(jì)算產(chǎn)生系統(tǒng)進(jìn)化指導(dǎo)樹，對關(guān)系密切的序列進(jìn)行加權(quán)；然后從最緊密的兩條序列開始，逐步引入臨近的序列并不斷重新構(gòu)建比對，直到所有序列都被加入為止。核酸與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的預(yù)測分析人們獲得各種核酸和蛋白質(zhì)序列的目的是了解這個序列在生物體中充當(dāng)了怎樣的角色。例如，DNA序列中重復(fù)片段、編碼區(qū)、啟動子、內(nèi)含子/外顯子、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子結(jié)合位點(diǎn)等信息；蛋白質(zhì)的分子量、等電點(diǎn)、二級結(jié)構(gòu)、三級結(jié)構(gòu)、四級結(jié)構(gòu)、膜蛋白的跨膜區(qū)段、酶的活性位點(diǎn)、以及蛋白質(zhì)之間相互作用等結(jié)構(gòu)和功能信息。雖然用實(shí)驗(yàn)的方法是多年以來解決這類問
8、題的主要途徑，但新的思路是利用已有的對生物大分子結(jié)構(gòu)和功能特性的認(rèn)識，用生物信息學(xué)的方法通過計(jì)算機(jī)模擬和計(jì)算來“預(yù)測”出這些信息或提供與之相關(guān)的輔助信息。由于生物信
