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《肺癌分子靶向治療進(jìn)展課件.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、腫瘤新生血管形成與腫瘤發(fā)展腫瘤抑制劑細(xì)胞毒藥物/針對(duì)腫瘤靶向藥物血管抑制劑作用機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和阻斷血管生成蛋白合成(例如bFGF，VEGF，TGF-a)抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管生成蛋白VEGF起作用bFGFVEGFTGF-?內(nèi)皮細(xì)胞SandlerAB,etal.ProcASCO2004;23:127(Abs.2000)ד抗血管生成療法”示意圖細(xì)胞癌變小腫瘤腫瘤生長(zhǎng)分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)癌細(xì)胞通過血管擴(kuò)散腫瘤休眠血管阻斷新生血管血管血管新生血管生成與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系A(chǔ)daptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–
2、25新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長(zhǎng)血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無血管)(血管新生開始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)30,663paperspublishedonangiogenesisfrom1967-April20071,846asofApril1,2007050010001500200025003000350040004500500019671969197119731975197719791981198319851987198919911993199519971999200120
3、0320052007YearsNumberofpapers4456in20063in197138in1980198in1990AngiostatinEndostatinAvastinMacugenTheVEGFfamilyarecriticaltumor-secretedangiogenicfactorsThevascularendothelialgrowthfactor(VEGF)familyarecriticaltumorsecretedsignalingmoleculesthatstimulateangiogenesis andlymphangiogenesisTherea
4、refivemembers oftheVEGFfamily (VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C, VEGF-D,VEGF-E)VEGF-BVEGF-AVEGF-EVEGF-CVEGF-DVEGFsbindtoVEGFreceptorsonendothelialcellsVEGFfamilymembers bindtosurfacereceptors onendothelialcellsTherearethreeVEGFreceptors:VEGFR-1,VEGFR-2,andVEGFR-3VEGFR-1andVEGFR-2stimulateangiogenesis,VEG
5、FR-3stimulatesangiogenesisandlymphangiogenesisVEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3DifferentVEGFfamilymembersbindandactivatedifferentVEGFreceptorsVEGFR-1isactivatedbyVEGF-AandVEGF-BVEGFR-2isactivatedbyVEGF-A,VEGF-C, VEGF-D,andVEGF-EVEGFR-3isactivatedbyVEGF-CandVEGF-DO’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素ES
6、最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素ES是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素ES具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用。內(nèi)皮抑素Endostatin的發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(一)Endostatin能作用于VEGF的受體KDR/Flk-1，阻止VEGF介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。KimYM,etal.JBC,2002,277(31):27872-27879.干擾血管生成因子的作用：與bFGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，干擾其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。下調(diào)VEGFmRNA和蛋白表達(dá)，直接阻斷VEGF受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而
7、抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(一)HajitouA,etal.FASEBJ.2002,16(13):1802-1804.UrbichC,etal.FASEBJ.2002,16(7):706-708.基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2在血管生成中發(fā)揮重要作用，Endostatin能結(jié)合MMP-2的催化活性區(qū)，阻斷其作用。LeeSJ,etal.FEBSletters,2002:147-152.內(nèi)皮抑素的作用機(jī)理(二)Endostatin能結(jié)合于Tropomyos
