肺癌分子靶向治療

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1、肺癌分子靶向治療一腫瘤靶向治療的基本概念隨著生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展和從細(xì)胞分子水平對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入認(rèn)識(shí)，腫瘤生物治療已進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代。腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。所謂“靶向治療”，通俗地講，就是有針對(duì)性的瞄準(zhǔn)一個(gè)靶位，在腫瘤分子治療方面指的就是針對(duì)某種癌細(xì)胞，或者是針對(duì)癌細(xì)胞的某一個(gè)蛋白、某

2、一個(gè)分子進(jìn)行治療。它分為三個(gè)層次，第一種是針對(duì)某個(gè)器官，例如某種藥物只對(duì)某個(gè)器官的腫瘤有效，這個(gè)叫器官靶向；第二種叫細(xì)胞靶向，故名思義，指的是只針對(duì)某種類別的腫瘤細(xì)胞，藥物進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與這類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而引起細(xì)胞凋亡；第三種是分子靶向，它指的是針對(duì)腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白家族的某部分分子，或者是指一個(gè)核苷酸的片段，或者一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。分子靶向治療是目前腫瘤治療的一個(gè)“閃光點(diǎn)”，憑著它的特異性和有效性，已取得很大成功，是目前國(guó)內(nèi)外治療的“熱點(diǎn)”。傳統(tǒng)化療可以理解為“槍打出頭鳥(niǎo)”，主要是

3、針對(duì)生長(zhǎng)快速的腫瘤細(xì)胞。可是除了腫瘤細(xì)胞外，正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖也較快，比如①血液細(xì)胞，由于自我更新活躍，也成為化療藥物打擊的對(duì)象，所以化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、貧血等。②毛囊細(xì)胞、粘膜的細(xì)胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細(xì)胞、粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的。③肝臟細(xì)胞，被稱為體液化工場(chǎng)，要代謝很多藥物。因此化療后也會(huì)造成嚴(yán)重的肝功損害。④生殖細(xì)胞，像精子、卵子這些細(xì)胞也會(huì)受到化療藥物的攻擊。因此，化療藥物在針對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免的會(huì)對(duì)體內(nèi)生長(zhǎng)旺

4、盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細(xì)胞滅亡的同時(shí)會(huì)造成體內(nèi)很多細(xì)胞的“陪葬”，長(zhǎng)此以往只會(huì)造成“兩敗俱傷”。然而，隨著機(jī)體免疫力被摧跨，腫瘤細(xì)胞勢(shì)必“抬頭”，所以，這化療的盲目性不利于腫瘤的長(zhǎng)期治療，不是真正意義上的靶向治療。同樣，如所謂的靶向化療、靶向放療、靶向手術(shù)、氬氦靶向及射頻靶向等治療，不可避免也存在對(duì)正常組織有較大損傷或治療不徹底性及問(wèn)題。細(xì)胞靶向這種治療又稱為“導(dǎo)彈治療”，它主要利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在生物學(xué)特性上的不同，具有高選擇性，能穩(wěn)、準(zhǔn)、狠地打擊腫瘤細(xì)胞。rAAV-BA46/h

5、er2-DC/CTL治療乳腺癌就是一例很好的細(xì)胞靶向治療的例子。BA46幾乎在所有的乳腺癌體細(xì)胞上表達(dá)，而且表達(dá)在細(xì)胞膜上，而在乳腺以外的正常組織內(nèi)不表達(dá)或少量表達(dá)，以BA46抗原肽免疫轉(zhuǎn)基因鼠，可在轉(zhuǎn)基因鼠身上誘導(dǎo)出特異的細(xì)胞免疫，它是乳腺癌DC治療非常理想的腫瘤抗原。腺相關(guān)病毒（AAV）以其無(wú)致病性及能與特異位點(diǎn)整合等優(yōu)點(diǎn)而成為目前人類基因治療研究中最理想的病毒載體之一。構(gòu)建重組的rAAV-BA46表達(dá)載體，制備高滴度的rAAV-BA46病毒，為以BA46為靶抗原，基因轉(zhuǎn)導(dǎo)DC來(lái)治療乳腺癌的有效的方法

6、。其他類似的治療還有：治療前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治療多種腫瘤的TIL、A-LAK等。這些細(xì)胞靶向治療均能非常準(zhǔn)確、高效地殺滅腫瘤。分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次，分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。它是針對(duì)腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白質(zhì)的分子，或一個(gè)核苷酸的片段，或一個(gè)基因產(chǎn)物進(jìn)行治療。針對(duì)腫瘤

7、細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差異，只攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞影響非常小，所以說(shuō)它“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”。分子靶向治療在臨床治療中地位的確立源于20世紀(jì)80年代以來(lái)的重大進(jìn)展，主要是：①對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解；②DNA重組技術(shù)的進(jìn)展；③雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用；④體外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)；⑤計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)工藝和純化等。特別是2000年人類基因組計(jì)劃的突破,成為分子水平上理解機(jī)體器官以及分析與操縱分子DNA的又一座新里程碑，與之相發(fā)展并衍生一系列現(xiàn)代生物技術(shù)前沿：基因組學(xué)技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)、生物信

8、息學(xué)技術(shù)和生物芯片技術(shù)。除此之外，計(jì)算機(jī)虛擬篩選、組合化學(xué)、高通量篩選都加速了分子靶向治療新藥研究進(jìn)程。1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開(kāi)了腫瘤分子靶向治療的序幕。自1997年來(lái)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)已用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，并取得了極好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。二、肺癌靶向治療歷史回顧（一）肺癌靶向治療的萌芽階段人們對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的最早觀察明顯早于蛋白質(zhì)化學(xué)的發(fā)展。在1847年Ben