肺癌分子靶向治療失敗后選擇

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1、肺癌分子靶向治療失敗后選擇何女士確診晚期非小細(xì)胞肺癌（以下均簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌）一年余。她首先接受了化療，效果不好，于是選擇了分子靶向治療（易瑞沙）。一個(gè)月后奇跡出現(xiàn)了，不僅肺部的原發(fā)病灶消失得無(wú)影無(wú)蹤，而且肺內(nèi)、淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移灶全部消失殆盡!可惜好景不長(zhǎng)，僅僅維持了5個(gè)月又復(fù)發(fā)。服用另一種分子靶向治療藥物特羅凱無(wú)效，萬(wàn)不得已，再次實(shí)施化療。可是連續(xù)更換了3種化療方案，不僅肺部原發(fā)腫瘤越來(lái)越大，而且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶越來(lái)越多。萬(wàn)般無(wú)奈，醫(yī)師建議何女士再次服用易瑞沙。奇跡再次出現(xiàn)了!剛剛半個(gè)月，何女士各種癥狀明顯減輕；—個(gè)月后復(fù)查肺部CT,肺部原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶都在逐漸縮小,部分病灶已

2、經(jīng)消失。近年來(lái)，分子靶向治療（主要是易瑞沙、特羅凱）廣泛應(yīng)用于肺癌治療，由于具有使用方便、副作用小等優(yōu)勢(shì)，使得很多年老體弱、難以耐受放化療的患者獲得了新生，治療范圍涵蓋了晚期肺癌的一線、二線、三線甚至維持治療。但是，無(wú)論患者近期療效如何，最終都可能會(huì)不可避免地遇到耐藥或治療失敗。此時(shí)，腫瘤患者和腫瘤內(nèi)科醫(yī)師該何去何從?—線分子靶向治療失敗后的治療雖然目前普遍認(rèn)為晚期肺癌應(yīng)該首選雙藥方案化療，但對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體突變陽(yáng)性的肺癌患者，NCCN指南認(rèn)為分子靶向治療也可以作為一線選擇。如果一線治療失敗，可以再選擇含鉗的雙藥方案化療。但是因?yàn)橐兹鹕澈吞亓_凱價(jià)格較貴，中國(guó)的

3、絕大部分患者不會(huì)首先選擇此類(lèi)藥物。二線分子靶向治療失敗后的治療一線化療失敗后，可以二線或三線選擇分子靶向治療。如果分子靶向治療失敗，我們認(rèn)為可以有3種選擇：一是重新選擇化療（多西他賽、培美曲塞單藥或含鉗雙藥），適用于一般狀況較好的患者。二是選擇另外一種靶向治療藥物，目前有較多文獻(xiàn)支持易瑞沙失敗后選擇特羅凱，總有效率約為10%,疾病穩(wěn)定率約為20%o但如果患者有更多的選擇機(jī)會(huì)，并不積極推薦這種選擇。三是選擇最佳支持治療，適用于一般狀況較差的患者。三線分子靶向治療失敗后的治療三線分子靶向治療失敗，是指此前至少經(jīng)歷了兩種不同的化療方案和一到兩種分子靶向藥物治療，但最終治

4、療失敗。由于患者已經(jīng)經(jīng)過(guò)多重治療，歷經(jīng)數(shù)次病情進(jìn)展，一般狀況評(píng)分繼續(xù)下降，復(fù)雜的病情使得可供選擇的藥物面臨山窮水盡的境地，而且每位患者之間的治療愿望相差甚遠(yuǎn)，部分患者已經(jīng)幾近絕望。此時(shí)，我們不妨嘗試一下如下選擇。其一，繼續(xù)原分子靶向藥物治療。本文開(kāi)始介紹的患者即選擇這種策略。一位韓國(guó)學(xué)者報(bào)道，18例晚期肺癌患者使用易瑞沙失敗后至少接受一種化療，再次失敗后重新使用易瑞沙,部分緩解率為27%,疾病穩(wěn)定率為53%,控制率達(dá)80%o推測(cè)這些患者初次對(duì)易瑞沙發(fā)生反應(yīng)后，可能有小部分靶向藥物依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞殘留，但隨著時(shí)間推移，腫瘤重新被這些細(xì)胞占據(jù)而再次出現(xiàn)獲益。其二，原分子

5、靶向藥物聯(lián)合單抗或化療。體外研究表明,靶向藥物聯(lián)合單抗有明顯協(xié)同效應(yīng)。臨床研究表明，特羅凱失敗后給予特羅凱+西妥昔單抗，療效并不理想；易瑞沙失敗選擇易瑞沙聯(lián)合紫杉醇，有一定的有效率和控制率。但很難判定是化療的效果還是靶向藥物聯(lián)合化療的協(xié)同作用，尚待進(jìn)一步研究。其三，腦轉(zhuǎn)移治療失敗后將原分子靶向藥物加量。有研究表明，加大易瑞沙的治療劑量可以增加腦脊液中的藥物濃度，達(dá)到控制顱內(nèi)病灶的目的，但僅為個(gè)案報(bào)道。但與此同時(shí)，加大劑量后，肺部及肝臟病灶藥物濃度增加，可能使顱外病灶對(duì)易瑞沙耐藥。其四，多靶點(diǎn)藥物聯(lián)用。由于易瑞沙、特羅凱只能阻斷一種信號(hào)通路，其他通路可成為癌細(xì)胞的補(bǔ)

6、救或逃逸機(jī)制。而多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑能從不同環(huán)節(jié)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤微環(huán)境形成，具有單藥擁有多種抗腫瘤活性的優(yōu)勢(shì)，可直接靶向于腫瘤和血管。目前正在進(jìn)行臨床研究的藥物包括索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼。面對(duì)越來(lái)越多分子靶向藥物治療失敗或耐藥的晚期肺癌患者，考慮此類(lèi)患者的后續(xù)治療已經(jīng)迫在眉睫。前面的介紹中雖然提出了一些應(yīng)對(duì)的策略，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因?yàn)楹芏噙€是初步結(jié)果、回顧性研究和個(gè)案報(bào)道，我們?nèi)匀黄诖鴩?yán)謹(jǐn)、科學(xué)和行之有效的結(jié)論。更為關(guān)鍵的是，我們對(duì)分子靶向藥物治療失敗或耐藥的機(jī)理還不清楚。只有明確原因，才能在分子生物學(xué)指標(biāo)的指導(dǎo)下，對(duì)不同原因?qū)е路肿影邢蛑委熤委熓?/p>

7、或耐藥的晚期肺癌患者實(shí)施更精確、有效的個(gè)體化治療。