白果內(nèi)酯――銀杏葉制劑有效成分探究現(xiàn)狀.doc

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1、白果內(nèi)酯一一銀杏葉制劑有效成分探究現(xiàn)中圖分類號：R97文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1006-1533(2008)08-0365-03^白果內(nèi)酯是從銀杏葉中提取而得的菇類內(nèi)酯的有效部位，是傳統(tǒng)的銀杏葉提取物的重要活性成分，對拮抗血小板活化因子作用較弱，但對神經(jīng)系統(tǒng)有保護作用［1］。近年研究表明，白果內(nèi)酯在促進神經(jīng)生長，防止腦、脊髓神經(jīng)脫髓鞘以及營養(yǎng)神經(jīng)、保護神經(jīng)等方面發(fā)揮著重要作用［2］。但2005年版《中華人民共和國藥典》(一部)以及國家食品藥品監(jiān)督管理局WS-096(Z-016)-2004(Z)中，僅對銀杏葉制劑中菇類內(nèi)酯的總量有

2、限制，而對白果內(nèi)酯的含量沒有明確的要求，導(dǎo)致市場所售銀杏葉制劑中白果內(nèi)酯含量參差不齊。而國際上一般將銀杏葉提取物產(chǎn)品的生產(chǎn)歷程劃分為4個時代［3］,對第4代明確要求嚴格標(biāo)示白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯的含量。有關(guān)研究表明，影響內(nèi)酯類成分的主要因素有產(chǎn)地、采葉時間、加工方式等［4］o因此，通過控制銀杏葉產(chǎn)地、采摘時間及加工方式等可提高銀杏葉制劑中白果內(nèi)酯含量。本文就白果內(nèi)酯的作用機制、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及含量影響因素作一綜述。??1白果內(nèi)酯神經(jīng)保護機制?1.1白果內(nèi)酯保護線粒體功能Janssens等［5］認為，白果內(nèi)酯可抑制缺氧引起的血管內(nèi)皮細胞

3、中三磷酸腺昔(adenosinetriphosphateoe,ATP)含量的降低，這一作用可能與細胞呼吸功能增強有關(guān)，體外試驗發(fā)現(xiàn)，大鼠口服白果內(nèi)酯增加了從肝分離出來的線粒體的呼吸控制率(respiratorgcontrolratio,RCR)o由此可推斷，由于局部缺血可發(fā)生氧化磷酸化(0XPH0S)的解偶聯(lián)作用，白果內(nèi)酯能抵抗缺氧引起的ATP降低，只要存在氧氣，就能保存線粒體，重新生成ATPo從采用白果內(nèi)酯處理大鼠體內(nèi)分離出來的線粒體，可以進一步觀察到，這一類菇可保護線粒體免于安米妥引起的(0XPH0S的)復(fù)合物I的抑制，以及

4、抗霉素A或粘嚎瞠引起的復(fù)合物III的抑制。?1.2白果內(nèi)酯與細胞存活A(yù)hlemeyer等［6］發(fā)現(xiàn)，采用白果內(nèi)酯(1?M)、銀杏內(nèi)酯B(10uM)和銀杏內(nèi)酯J(100uM),可將因24h失血清凋亡小雞胚胎神經(jīng)元上升現(xiàn)象降低到控制水平。白果內(nèi)酯(10UM)還能將小雞神經(jīng)元星形鞄菌素處理12h引起的凋亡損傷降低到接近控制水平。在取自新生大鼠海馬的神經(jīng)元和星形細胞的混合培養(yǎng)物中，總提取物(EGb761；100mg/L)和白果內(nèi)酯(100UM)使神經(jīng)元免于因血清缺失而引起的凋亡，白果內(nèi)酯(100uM)和銀杏內(nèi)酯B(100uM)降低了星形

5、胞菌素引起的凋亡損傷。研究人員認為，EGb761具有抗凋亡活性，白果內(nèi)酯是其最有效的成分。?1.3白果內(nèi)酯和基因表達Chandrasekaran等［7］以神經(jīng)生長因子鑒別的大鼠PC12細胞的形態(tài)變體加以研究，結(jié)果表明，在培養(yǎng)介質(zhì)中加入白果內(nèi)酯（15.3或30.6uM）而不是銀杏內(nèi)酯B（11.8或?23.6uM）,將細胞色素C氧化酶的線粒體DNA（mtDNA）編碼的COXIII亞單位提高了2倍。有關(guān)N0合成酶（NOS）異構(gòu)體和N0的產(chǎn)生，Cheung等人［8］研究表明，白果內(nèi)酯（0.8?3UM）抑制了誘導(dǎo)性酶在人體THP-1巨噬細

6、胞中催化產(chǎn)生NO,但不是通過內(nèi)皮型一氧化氮合酶在人體內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生NO。此外，白果內(nèi)酯還能增加大鼠星形細胞中膠質(zhì)細胞源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達［9］。??2國內(nèi)含量控制標(biāo)準(zhǔn)?2.1國內(nèi)含量控制標(biāo)準(zhǔn)2005年版《中華人民共和國藥典》（一部）：本品（銀杏葉片）含菇類內(nèi)酯以銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C和白果內(nèi)酯的總量計，不得少于0.25%o國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-096CZ-016）-2004（Z）：本品（銀杏葉膠囊）每粒含菇類內(nèi)酯以白果內(nèi)酯、銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的含量之和計，不得少

7、于2.4mg。?2.2國外含量控制標(biāo)準(zhǔn)國際上，一般將銀杏葉提取物產(chǎn)品的生產(chǎn)歷程劃分為4個時代：第1代只標(biāo)定銀杏葉提取物的含量；第2代除了標(biāo)定銀杏葉提取物的含量以外，還標(biāo)定了提取物中黃酮昔的含量；第3代則在第2代的基礎(chǔ)上又增加了內(nèi)酯含量的標(biāo)定；第4代明確指出要嚴格標(biāo)示銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C及白果內(nèi)酯的含量。當(dāng)前對銀杏葉提取物產(chǎn)品的質(zhì)量要求為：含黃酮昔22%?24%或以上，含菇類內(nèi)酯2.5%?4.5%或以上，其中含白果內(nèi)酯2.0%?4.0%或以上，含銀杏酸10mg/kg以下。??3市售銀杏葉制劑白果內(nèi)酯含量?3.1銀杏葉

8、口服制劑有效成分質(zhì)量評價研究趙榮生、嚴寶霞等［10］受北京市藥學(xué)會委托，為考察上市后的產(chǎn)品質(zhì)量，按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，采用HPLC方法對4廠家各3個批次銀杏葉口服制劑的含量進行測定，以銀杏葉制劑中銀杏總黃酮醇昔和銀杏菇類內(nèi)酯的含量為評價指標(biāo)，結(jié)果顯示：各廠家的銀杏葉制