巨噬細胞移動抑制因子及其與支氣管哮喘關(guān)系的研究進展

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1、巨噬細胞移動抑制因子及其與支氣管哮喘關(guān)系的研究進展作者：宋冬梅張愛平宋玉娥【關(guān)鍵詞】巨噬細胞移動抑制因子支氣管哮喘支氣管哮喘已成為一個全球性的衛(wèi)生問題。目前全世界大約有3億人患哮喘病，其中兒童患者有1.5億，占全球人口的5％。2000年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國兒童哮喘累積患病率為0.25％～4.63％(平均1.97％)。相比于1990年調(diào)查累積患病率0.1l％～2.03％(平均1.00％)而言，10年內(nèi)兒童哮喘患病率平均上升了64.8％。目前公認(rèn)支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，主要特征是氣道高反應(yīng)[1],本質(zhì)是氣道的慢性變應(yīng)性炎癥[2]。多種細胞因子和介質(zhì)形

2、成支氣管哮喘的復(fù)雜細胞因子網(wǎng)絡(luò)?，F(xiàn)有研究表明，在哮喘復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)中，巨噬細胞移動抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)起著關(guān)鍵作用。1MIF1.1MIF概述MIF是Bloom和Bennete等研究遲發(fā)性超敏反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)的一個細胞因子[3]，因在體外能抑制巨噬細胞(M∮)無目的地移動，從而提高局部M∮的濃度而得名。MIF是一種保守的12.5kda的細胞因子[4]，MIF廣泛表達于多種組織和細胞中，例如，垂體前葉細胞、活化的T淋巴細胞、單核巨噬細胞、肝、腎、脾等[5]。MIF是一種高度多變的蛋白質(zhì)，它的特性是

3、一種前炎癥因子、神經(jīng)內(nèi)分泌激素和酶。它以前體的形式儲存于垂體前葉細胞等多種細胞漿內(nèi)，這一點是與其它促炎細胞因子不同的。它的促炎反應(yīng)活性常和促進TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-c、黏附因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達聯(lián)系在一起。MIF既是一種細胞因子，又是由垂體分泌的激素，同時還可以作為糖皮質(zhì)激素生理活動的負反饋調(diào)節(jié)劑。1．2MIF基因人的MIF基因定位于染色體21q11.2，mRNA長度約為0.8kb。MIF基因編碼114個氨基酸，其蛋白質(zhì)相對分子質(zhì)量為12.5×103。所有哺乳類動物的MIF基因大約有90％的同源性，且與魚類、螨

4、、寄生蟲、某些植物和藍細菌等均有同源性，物種間MIF基因的保守性顯示了MIF蛋白可能有重要的生物學(xué)功能。目前已成功克隆出小鼠和人的MIF基因，兩者基因片段長度均小于1kb，并且具有高度的同源性。通過對小鼠的MIF基因序列分析發(fā)現(xiàn)，鼠MIF基因啟動區(qū)無經(jīng)典的TATAbox，其5’端靠近RNA轉(zhuǎn)錄起始位點處存在各種轉(zhuǎn)錄因子序列，包括SP-1、負向糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件(negativeglucocorticoidresponsiveelement,nGRE)、cAMP應(yīng)答元件(cAMPreponsivelement,CRE),激活蛋白(activtorprotein,

5、AP-2)等，同時還發(fā)現(xiàn)了細胞因子-1(cytokine-1,CK-1)和核因子一κB(nuclearactor-KappB，NF-κB)調(diào)控元件。人類MIF基因與鼠MIF基因結(jié)構(gòu)相似。通過對人、鼠MIF表達的研究發(fā)現(xiàn)，MIF廣泛表達于多種組織和細胞中，例如，垂體前葉細胞、活化的T淋巴細胞、單核巨噬細胞、肝、腎、脾等[6]。1.3.1MIF的生物學(xué)功能MIF通過如圖1的作用方式，參與多種急性、慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)病機制，其中包括敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、炎性腸炎、特異性皮炎、異體移植排斥和動脈粥樣硬化等。1.3.1.1在免疫

6、性疾病中的作用：在免疫應(yīng)答過程中，MIF能促進其在炎癥局部浸潤、增生、激活及通過調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制巨噬細胞游走、黏附、吞噬和聚集，還可以促進某些細胞因子的分泌、表達（如IL-1B、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ），同時使NO釋放增加和磷脂酶A2的表達增強[9]，從而發(fā)揮促炎作用。相關(guān)研究有：BernhagenJ等已證實在遲發(fā)性超敏反應(yīng)（DTH）過程中MIF和MIFmRNA表達均有所增加，并與巨噬細胞、T細胞的浸潤程度有關(guān)；BacherM等研究表明抗一MIF多克隆抗體可抑制T細胞增殖和白細胞介素-2(II-2)的產(chǎn)生，同時發(fā)現(xiàn)抗MIF抗體可抑制T

7、細胞的抗原特異性反應(yīng)；1996年ApteRS等報道在眼房水中含有一種蛋白質(zhì)，可抑制NK細胞對角膜內(nèi)皮細胞的溶解，通過氨基酸序列分析發(fā)現(xiàn)，該蛋白質(zhì)與M工F的同源性大于90%。以上研究都表明，MIF無論在DTH過程中還是在對T細胞增殖的影響以及對NK細胞殺傷活力的影響方面都有重要作用。（1）在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）中的作用：MIF通過蛋白激酶C(PKC)、c-junN末端激酶(JNK)和SRC(一種癌基因)信號途徑，誘導(dǎo)RA滑液成纖維細胞間質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)上調(diào)，促進炎癥和血管生成，進而促進RA的發(fā)生發(fā)展[10]。Radstake等[11]在研究早期R

8、A時發(fā)現(xiàn)，MIF-CAT77、MIF-