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1、大黃素對胰腺癌轉移微環(huán)境的調控作用及機制2015-02-06胰腺癌：是一種預后很差的消化道惡性腫瘤，占全世界的惡性腫瘤死亡率的第四位，其病死率呈逐年上升趨勢。手術切除是提高胰腺癌病人生存率的唯一希望，但是85%的病人在就診時已屬晚期，僅10~15%左右可以手術治療，術后1年生存率25%，術后5年生存率平均不超過5%，且在過去30年中其生存率并無顯著提高。除手術外，化療也是目前治療進展期胰腺癌、預防術后復發(fā)、延長病人生存時間和提高生活質量的重要手段之一。胰腺癌的生物學特性：多中心起源，侵襲性強，早期易發(fā)生血管侵犯和遠處轉移。腫瘤前轉移微環(huán)境（pre-metast
2、aticniche）學說：最新研究表明，在腫瘤轉移到特定器官之前，腫瘤細胞和靶器官微環(huán)境之間就已經(jīng)發(fā)生一系列相互作用；Kaplan等指出，腫瘤轉移發(fā)生前，在靶器官觀察到血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）的表達，VEGFR1陽性細胞表達纖維連接因子受體VLA4蛋白，在靶器官局部積累，形成一個對于腫瘤細胞非常有吸引力的“停泊位點”；Rafii等指出，原發(fā)灶腫瘤細胞分泌的細胞因子對前轉移微環(huán)境有重要的調控作用，原發(fā)灶腫瘤細胞釋放可溶性細胞因子，VEGFA，TGFβ，TNFα，和內皮性細胞營造一個適合腫瘤細胞年付和浸潤的微環(huán)境。TGFβ/Smads信號傳導通路：T
3、GFβ參與調節(jié)細胞生長、分化、凋亡、遷移、細胞外基質合成、沉淀反應等過程，TGFβ通過細胞侵襲、上皮細胞-間葉細胞轉變（EMT）、抑制機體抗腫瘤免疫反應進一步促進腫瘤浸潤和轉移；Smads蛋白家族是TGFβ信號途徑中的關鍵分子，直接參與TGFβ超家族的信號轉導，具有核轉位功能和轉錄活性；Padua等指出，TGFβ通過Smads信號通路激活循環(huán)中腫瘤細胞血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）的表達，從而增強細胞滯留能力，腫瘤細胞分泌ANGPTL4會破壞內皮細胞的連接，增加毛細血管的通透性。循環(huán)中的腫瘤細胞滲出血管壁是其轉移的限速步驟，血管生成素（Angpt）基質金
4、屬蛋白酶（MMPs）在腫瘤微環(huán)境、惡性腫瘤和血管重塑中起著重要的作用；Gupta等指出，轉移的腫瘤細胞分泌某些因子如Angpt4和MMP1，會破壞血管內皮的緊密連接，損傷毛細血管的完整性，從而為腫瘤細胞的轉移提供有利條件。惡性腫瘤的生長與轉移必需依靠新生血管提供足夠的營養(yǎng)才能實現(xiàn)。新生血管既是惡性腫瘤快速增長所必須的先決條件；也是惡性腫瘤遠處轉移的一個主要步驟和渠道，腫瘤轉移的每一步都與腫瘤微血管生成密切相關；文獻表明NF-κB可調控多種血管生成相關因子，包括MMP-2、MMP-9、VEGF、eNOS和Survivin。以上文獻報道結果揭示在特定器官中腫瘤新生
5、血管及前轉移微環(huán)境的形成對于腫瘤轉移至關重要，為研究腫瘤細胞轉移的調控機制提供了新的思路。大黃素（Emodin，1,3,8-三羥基-6-甲基蒽醌）：是從大黃屬、蓼屬、鼠李屬和番瀉葉中分離出來的主要有效單體，是一種酪氨酸激酶II抑制劑，其藥理作用十分廣泛，具有免疫調節(jié)、抗炎、抗腫瘤等方面的作用。近年來研究表明大黃素在體內外均能抑制多種腫瘤細胞如乳腺癌、肺癌、結直腸癌以及前列腺癌增殖，誘導其凋亡，也能通過誘導腫瘤細胞發(fā)生分化或增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。大黃素聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌，可通過以下幾條途徑促進腫瘤細胞凋亡：抑制NF-κB表達，降低NF-κB對胰腺癌
6、細胞的保護作用，增加胰腺癌的敏感性，促進腫瘤細胞凋亡；線粒體途徑，通過抑制Bcl-2的表達和促進Bax的表達，降低Bcl-2/Bax，繼而促進線粒體CytochromeC釋放，從而導致胰腺癌細胞凋亡；死亡受體途徑，通過激活Caspase-8，-9，最終激活凋亡執(zhí)行子Caspase-3，導致腫瘤細胞凋亡；Caspase-8活化促進Bid裂解形成tBid活化Bax途徑，上調Bax表達，同時抑制Bcl-2，及其下游蛋白Survivin，XIAP等表達，從而起到促凋亡，抗腫瘤作用。研究內容：大黃素對TGFβ誘導的前轉移微環(huán)境相關因子表達的影響：在前轉移時期，從蛋白水平
7、和mRNA水平測定空白組、模型組和大黃素組（40mg/kg，腹腔內注射）動物移植瘤組織中Anpgt1,2、MMP2,3,9,10的表達，探究移植瘤組織中血管的通透性的改變與這些因子的關系；大黃素對TGFβ/Smads信號轉導通路的調控研究：制備動物含藥血清，測定含藥血清對TGFβ誘導的胰腺癌細胞（SW1990）Smad4,7基因表達的影響，從蛋白水平和mRNA水平探討大黃素對SW1990細胞TGFβ/Smads信號轉導通路的調控，明確大黃素對微環(huán)境中轉移瘤新生血管的調控機制；前轉移微環(huán)境對腫瘤細胞的影響及大黃素干預：建立胰腺癌前轉移動物模型，腹腔注射SW199
8、0細胞，觀察空白組、模型組和大黃素組4
