早期經(jīng)驗(yàn)改變DNA及基因表達(dá).docx

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1、早期經(jīng)驗(yàn)改變DNA及基因表達(dá)AaronLevin借助某種生化機(jī)能，母親的照料決定孩子的壓力反應(yīng)?！敖逃茉齑蟊?；就像枝彎則樹斜，”亞歷山大·蒲伯1734年寫到，但是他大概沒(méi)有在考慮老鼠體內(nèi)的DNA甲基化和糖皮質(zhì)激素受體。?然而，精神病學(xué)研究最活躍的領(lǐng)域之一表明早期社會(huì)經(jīng)驗(yàn)?zāi)茉谏窠?jīng)和內(nèi)分泌壓力反應(yīng)方面產(chǎn)生，個(gè)體適應(yīng)類型的差異，并因此與將來(lái)生活中的健康風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。MichaelMeaney醫(yī)學(xué)博士在4月份國(guó)防醫(yī)科大學(xué)第四屆扁桃體和壓力神經(jīng)生物學(xué)年會(huì)上向聽眾解釋。Meaney是精神病學(xué)、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科系的JamesMcGill教授，同時(shí)是McGill大學(xué)蒙特利爾分校

2、行為、基因和環(huán)境研究項(xiàng)目的主任。Meaney表示發(fā)育就是基因與環(huán)境相互作用。早期環(huán)境經(jīng)驗(yàn)——比如是否缺乏母親照料——可以造成包含DNA鏈在內(nèi)的化學(xué)改變，這可由添加或刪去甲基群、改變遺傳表達(dá)，但不改變基本的DNA序列引起。這些化學(xué)變化如今被認(rèn)為包括基因表達(dá)，而不是像過(guò)去假設(shè)的那樣僅僅包括基因抑制。這種交互作用可以出現(xiàn)在發(fā)育的不同時(shí)期，進(jìn)一步增加變異的機(jī)會(huì)。像這樣的后生性機(jī)制允許普通基因型產(chǎn)生多種可能的顯型。最近的研究已經(jīng)關(guān)注到老鼠早教行為如何導(dǎo)致這樣的DNA結(jié)構(gòu)和表達(dá)改變以及后者是如何導(dǎo)致顯型改變的。在出生一周內(nèi)，母鼠花去一定時(shí)間舔并照料他們的幼子?；顒?dòng)的總量自然

3、而然地在各個(gè)母鼠之間變化，但是在整個(gè)生殖過(guò)程中每個(gè)母鼠的所用時(shí)間保持一致。作為成鼠，舔得少的母鼠的后代表現(xiàn)出對(duì)壓力更多的腎上腺皮質(zhì)（HPA）反應(yīng)，更大的情緒化以及在一些認(rèn)知測(cè)驗(yàn)中表現(xiàn)更差。舔得少的母鼠的雌性后代也顯示像成鼠一樣較多的性接受度。“舔得多，照顧得多的母鼠的成年后代表現(xiàn)出在海馬體中較高的糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)、增強(qiáng)的負(fù)性反饋抑制和更溫和的腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)，”他表示。此外，交叉培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)顯示舔的行為不僅僅由遺傳決定，Meaney表示?！皩⒂资髲奶虻蒙俚哪赣H那里放到舔得多的母親的窩里，或相反，得到結(jié)果也相反，”他表示。他和其他研究人員已經(jīng)沿著這條路，從幼兒照顧轉(zhuǎn)到

4、了成人行為研究上去了。Meaney表示母親舔的觸覺(jué)刺激激發(fā)神經(jīng)生長(zhǎng)因子—誘導(dǎo)型—A（NGFI-A）。它減少甲基化轉(zhuǎn)而增加海馬體內(nèi)的腎上腺皮質(zhì)激素受體數(shù)量。只有未甲基化的部位對(duì)NGFI-A反應(yīng)。當(dāng)然，人類并不像老鼠的小孩表現(xiàn)這樣的刻板行為，所以研究人員一直渴求相似的類比。例如，與控制組比，自殺者的海馬的尸檢研究顯示更少的腎上腺皮質(zhì)激素受體。這種聯(lián)系似乎在有兒童期虐待史的自殺者中更突出，他表示?！耙淮紊鐣?huì)事件促使一系列細(xì)胞內(nèi)的改變，”Meaney說(shuō)。“親代養(yǎng)育的變化可能驅(qū)動(dòng)控制壓力反應(yīng)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。”還有一事，Meaney表示，至少在老鼠身上通過(guò)增加足量NGFI

5、-A促使腎上腺皮質(zhì)激素受體過(guò)度表達(dá)，藥理學(xué)操作可以逆轉(zhuǎn)顯型。這表明某天藥物可能可以在人類身上實(shí)現(xiàn)同樣的事。表觀遺傳與DOHaD的關(guān)系　　Karen?A?Lillycrop（英國(guó)Southampton大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院細(xì)胞核發(fā)育生物學(xué)高級(jí)講師）：　　表觀遺傳是指能穩(wěn)定改變基因活性而不改變基因序列的過(guò)程，所以是轉(zhuǎn)錄控制的“另外”一層機(jī)制，這種機(jī)制可調(diào)節(jié)基因表達(dá)的強(qiáng)弱。這些機(jī)制在細(xì)胞的正常發(fā)育和生長(zhǎng)中至關(guān)重要，與發(fā)育性疾病和癌癥的關(guān)系已經(jīng)明確。表觀遺傳過(guò)程主要包括：DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA。　　我們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室研究試圖回答以下問(wèn)題：所有營(yíng)養(yǎng)怎么影響表觀基因

6、？哪些證據(jù)證明，宮內(nèi)生存影響甲基化過(guò)程？把這種基因甲基化后，發(fā)生什么結(jié)果？這種甲基化的改變持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？　　最近的發(fā)現(xiàn)表明，懷孕期間常量營(yíng)養(yǎng)素的攝入發(fā)生改變，可以影響這些表觀遺傳機(jī)制。一只小鼠的媽媽妊娠期間吃的是低葉酸飲食，Agouti基因沒(méi)有甲基化，皮毛是黃色的，小鼠肥胖；另一只小鼠的媽媽吃的是高葉酸飲食，有甲基化，皮毛仍是褐色的，小鼠體重正常。而且，這種試驗(yàn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的表觀遺傳效應(yīng)可從一代傳到下一代?！　≡囼?yàn)室的研究結(jié)果表明，在健康和疾病的發(fā)育起源方面，表觀遺傳機(jī)制可能起著關(guān)鍵作用?！板e(cuò)誤規(guī)劃”導(dǎo)致疾病發(fā)生　　Andreas?Plagemann博士（德國(guó)柏林醫(yī)

7、科大學(xué)“實(shí)驗(yàn)產(chǎn)科學(xué)”研究組負(fù)責(zé)人）：　　目前認(rèn)為，子宮內(nèi)和出生后早期的營(yíng)養(yǎng)、代謝和激素環(huán)境改變可能會(huì)使人在以后的生活中容易發(fā)生某些異常和疾病，換句話說(shuō)，一旦在圍產(chǎn)期“錯(cuò)誤規(guī)劃”會(huì)對(duì)將來(lái)產(chǎn)生什么影響呢？對(duì)于糖尿病母親所生的后代進(jìn)行的研究有助于對(duì)這個(gè)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)?！　〖に厥且蕾嚟h(huán)境的組織者，負(fù)責(zé)形成“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”，而后者負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)生命的所有基本過(guò)程。因此，在神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)形成控制的“自我組織”過(guò)程中，相應(yīng)激素的濃度異?？赡芤痖L(zhǎng)久的“規(guī)劃不當(dāng)”和一生中的“功能障礙”?！　√汉托律鷥旱母咭葝u素是糖尿病母親所生后代的發(fā)病特點(diǎn)。研究表明，圍產(chǎn)期胰島素本身的

8、濃度升高，就可以“規(guī)劃”