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《新型手性二茂鐵配體合成進(jìn)展.doc》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、探索新型手性配體是不對稱合成研究的重點(diǎn)內(nèi)容。人們在探索新型手性配體的過程中發(fā)現(xiàn)，三種類型的手性骨架的不對稱誘導(dǎo)效果一般是比較優(yōu)異的：聯(lián)萘骨架、螺二氫茚骨架以及二茂鐵骨架。其中二茂鐵骨架相比起其它兩種骨架的不同之處在于它獨(dú)特的平面手性。平面手性的二茂鐵衍生物作為配體在現(xiàn)代不對稱合成中占有十分重要的地位，大到工業(yè)化應(yīng)用，小到新型反應(yīng)探索，都有它們的用武之地。以二茂鐵配體家族中最有名的Josiphos類配體為例，根據(jù)取代基的不同，目前已制備出150多種衍生物，其中有40種被選出來組成配體套裝用于條件篩選以及
2、公斤級規(guī)模的產(chǎn)品生產(chǎn)。值得一提的是，目前已知最大規(guī)模的對映選擇性工業(yè)生產(chǎn)程序用到的正是二茂鐵配體家族中赫赫有名的Josiphos類配體。鑒于平面手性二茂鐵無論是在學(xué)術(shù)界亦或是工業(yè)界的重要應(yīng)用價值，如何高效地構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的平面手性二茂鐵衍生物是一個特別重要的研究方向。目前合成平面手性二茂鐵的策略主要有如下四種：手性輔基誘導(dǎo)的非對映選擇性鄰位金屬化、手性配體控制的對映選擇性鄰位金屬化、催化不對稱C-H官能化以及催化動力學(xué)拆分。下面將一一介紹。手性輔基誘導(dǎo)的非對映選擇性鄰位金屬化在合成平面手性二茂鐵的策略中
3、，較早報(bào)道并且至今已發(fā)展德比較成熟的是手性輔基誘導(dǎo)的非對映選擇性鄰位金屬化。首例二茂鐵衍生物的非對映選擇性鄰位金屬化報(bào)道于1969年。Aratani等選擇2-甲基哌啶為導(dǎo)向基，用正丁基鋰和干冰處理得到氨基酸中間體，再通過季銨鹽化、鈉汞齊還原以及重氮甲烷甲基化三步，可以最終94%的光學(xué)純度得到產(chǎn)物2-甲基二茂鐵甲酸甲酯。雖然不久后Ugi等重復(fù)此實(shí)驗(yàn)只得到67%的光學(xué)純度，并就此提出質(zhì)疑，但是該報(bào)道作為非對映選擇性鄰位金屬化的首例是沒有爭議的。隨后的一年，Ugi等以N,N-二甲基-二茂鐵乙基胺為底物進(jìn)行非
4、對映選擇性鄰位金屬化。他們從二茂鐵乙醇3出發(fā)，先后與光氣和二甲胺反應(yīng)得消旋產(chǎn)物rac-4，再用酒石酸進(jìn)行拆分可以十克級的規(guī)模高收率得到N,N-二甲基-二茂鐵乙基胺(的兩個對映異構(gòu)體(R)-4與(S)-4。對該中心手性底物(R)-4進(jìn)行鄰位鋰化，其中的一個非對映異構(gòu)中間體因?yàn)榭臻g位阻而占優(yōu)，非對映選擇性達(dá)到優(yōu)秀水平，最后用親電試劑淬滅鋰化中間體可以得到平面手性的1,2-二取代二茂鐵氨基化合物(R,Sp)-5，氨基季銨鹽化后，可以進(jìn)一步發(fā)生消除反應(yīng)或者親核取代反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化為多種平面手性的1,2-二取代二
5、茂鐵衍生物。Ugi等報(bào)道的這個手性底物在二茂鐵衍生物的非對映選擇性鄰位金屬化上取得了巨大的成功，從此為該領(lǐng)域奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并在日后平面手性二茂鐵的合成中得到了廣泛的應(yīng)用。為紀(jì)念Ugi所做的貢獻(xiàn)，這個底物(R)-4又叫做Ugi胺。Ugi胺自報(bào)道后，憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢，在二茂鐵鄰位導(dǎo)向非對映金屬化領(lǐng)域一枝獨(dú)秀了20多年，直至1993年Kagan等發(fā)現(xiàn)了手性縮醛導(dǎo)向基用于合成平面手性二茂鐵甲醛衍生物，這種格局才被打破。從二茂鐵甲醛8出發(fā)，經(jīng)過兩步縮醛化和一步甲基化可以50g級的規(guī)模得到手性縮醛底物(S,S
6、)-10，然后在叔丁基鋰作用下發(fā)生鋰化，再用親電試劑淬滅，非對映選擇性選擇性達(dá)到98%，最后縮醛水解給出平面手性的二茂鐵甲醛衍生物(Sp)-12，而回收的手性輔基可以繼續(xù)使用。使用Kagan手性縮醛制備平面手性二茂鐵甲醛衍生物，因?yàn)?,2,4-三丁醇的其中一個對映異構(gòu)體不太易得，為了得到1,2-二取代二茂鐵甲醛衍生物的另外一個對映異構(gòu)體，需要采取所謂的“silicontrick”。即先用硅試劑將第一次鋰化的中間體淬滅，然后再鋰化一次并用親電試劑淬滅，接著用氟化物敲掉硅保護(hù)基即可得到1,2-二取代二茂鐵
7、甲醛衍生物的另外一個對映異構(gòu)體(Rp)-12?？偟膩碚f，Kagan縮醛由于可規(guī)?；洼o基可回收的優(yōu)點(diǎn)，在針對性合成平面手性二茂鐵甲醛衍生物上具有極其重要的地位。為了合成平面手性的二茂鐵酮類衍生物，Enders等1997年用他們開發(fā)的SAMP輔基進(jìn)行了嘗試并取得成功。反應(yīng)的過程包括SAMP與酮縮合成腙(S)-15，正丁基鋰試劑鋰化并用親電試劑捕獲鋰化中間體，最后脫除輔基得到1,2-二取代的二茂鐵酮類化合物(Sp)-17，對各種親電試劑，反應(yīng)的非對映選擇性保持在95%-98%之間。另外值得一提的是，使用E
8、nders發(fā)展的SAMP輔基，不僅可以對二茂鐵芳環(huán)的平面手性進(jìn)行控制，還能對支鏈脂肪酮的alpha位的中心手性進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而可以用來合成手性中心在邊鏈beta位上的typeB型平面手性二茂鐵衍生物(R,Sp)-22，而從Ugi胺出發(fā)得到的手性中心在邊鏈alpha位上（typeA），故兩者形成很好的互補(bǔ)。正如羧酸衍生物alpha位可以用手性噁唑啉輔基進(jìn)行不對稱誘導(dǎo)，對于二茂鐵羧酸衍生物的不對稱誘導(dǎo)也有人想到嘗試手性噁唑啉。1995年Uemura和Samma
