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1、藥物分子設(shè)計(jì)全解20九月20212人們的理想－夢(mèng)想 －能否設(shè)計(jì)藥物？理論化學(xué)計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)分子生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)20九月20213我國(guó)藥物設(shè)計(jì)現(xiàn)狀20九月20214而新的世紀(jì)，對(duì)于我國(guó)來(lái)說(shuō)這是一個(gè)機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存的時(shí)代。因此，把握機(jī)遇，創(chuàng)造我國(guó)的新藥并進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)是我們現(xiàn)在要做的。20九月20215鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilFischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標(biāo)作用，并引起靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化20九月20216藥物設(shè)計(jì)方法間接藥物設(shè)計(jì)基于藥物小分子結(jié)構(gòu)2D-QSAR3D-QSAR藥效基團(tuán)模型方
2、法直接藥物設(shè)計(jì)基于受體生物大分子結(jié)構(gòu)從頭設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋20九月20217定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)是一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。這種方法廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計(jì)，在早期的藥物設(shè)計(jì)中，定量構(gòu)效關(guān)系方法占據(jù)主導(dǎo)地位，1990年代以來(lái)隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的提高和眾多生物大分子三維結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確測(cè)定，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)逐漸取代了定量構(gòu)效關(guān)系在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的主導(dǎo)地位，但
3、是QSAR在藥學(xué)研究中仍然發(fā)揮著非常重要的作用20九月20218發(fā)展歷史定量構(gòu)效關(guān)系是在傳統(tǒng)構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，結(jié)合物理化學(xué)中常用的經(jīng)驗(yàn)方程的數(shù)學(xué)方法出現(xiàn)的，其理論歷史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，該方程認(rèn)為化合物的生理活性可以用化學(xué)結(jié)構(gòu)的函數(shù)來(lái)表示，但是并未建立明確的函數(shù)模型。最早的可以實(shí)施的定量構(gòu)效關(guān)系方法是美國(guó)波蒙拿學(xué)院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脫胎于1935年英國(guó)物理化學(xué)家哈密頓提出的哈密頓方程以及改進(jìn)的塔夫托方程。哈密頓方程是一個(gè)計(jì)算取代苯甲酸解離常數(shù)的經(jīng)驗(yàn)方程，這個(gè)方
4、程將取代苯甲酸解離常數(shù)的對(duì)數(shù)值與取代基團(tuán)的電性參數(shù)建立了線性關(guān)系，塔夫托方程是在哈密頓方程的基礎(chǔ)上改進(jìn)形成的計(jì)算脂肪族酯類化合物水解反應(yīng)速率常數(shù)的經(jīng)驗(yàn)方程，它將速率常數(shù)的對(duì)數(shù)與電性參數(shù)和立體參數(shù)建立了線性關(guān)系。20九月20219Hansch分析（1962）Hansch分析實(shí)際上是性質(zhì)－性質(zhì)關(guān)系模型定量構(gòu)效關(guān)系(QASR)現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的嘗試是由定量構(gòu)效關(guān)系研究開(kāi)始的20九月202110結(jié)構(gòu)與物性的關(guān)系是結(jié)構(gòu)化學(xué)的重要內(nèi)容,也是化學(xué)中一個(gè)帶有根本性的基礎(chǔ)理論問(wèn)題。獲取所需的結(jié)構(gòu)信息，并與物性數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，得到定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）或定量構(gòu)性關(guān)系
5、（QSPR），進(jìn)一步指導(dǎo)化學(xué)實(shí)踐，這個(gè)問(wèn)題涉及計(jì)算化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、化學(xué)計(jì)量學(xué)等多種學(xué)科。認(rèn)識(shí)到化合物的性質(zhì)與其結(jié)構(gòu)相關(guān)，并可借數(shù)學(xué)來(lái)描述，是19世紀(jì)后期的事。20世紀(jì)40年代，Hammett提出線性自由能關(guān)系,開(kāi)QSAR研究之先河。但真正推動(dòng)這種研究大規(guī)模開(kāi)展的是Hansch等人在20世紀(jì)60年代對(duì)藥物分子QSAR的創(chuàng)造性研究，其主要目的是減少藥物合成與試驗(yàn)的盲目性，提高研發(fā)效率，降低研發(fā)費(fèi)用。20九月202111活性參數(shù)活性參數(shù)是構(gòu)成二維定量構(gòu)效關(guān)系的要素之一，人們根據(jù)研究的體系選擇不同的活性參數(shù)，常見(jiàn)的活性參數(shù)有：半數(shù)有效量、半數(shù)有
6、效濃度、半數(shù)抑菌濃度、半數(shù)致死量、最小抑菌濃度等，所有活性參數(shù)均必須采用物質(zhì)的量作為計(jì)量單位，以便消除分子量的影響，從而真實(shí)地反應(yīng)分子水平的生理活性。為了獲得較好的數(shù)學(xué)模型，活性參數(shù)在二維定量構(gòu)效關(guān)系中一般取負(fù)對(duì)數(shù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析20九月202112結(jié)構(gòu)參數(shù)結(jié)構(gòu)參數(shù)是構(gòu)成定量構(gòu)效關(guān)系的另一大要素，常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)參數(shù)有：疏水參數(shù)、電性參數(shù)、立體參數(shù)、幾何參數(shù)、拓?fù)鋮?shù)、理化性質(zhì)參數(shù)以及純粹的結(jié)構(gòu)參數(shù)等20九月202113數(shù)學(xué)模型二維定量構(gòu)效關(guān)系中最常見(jiàn)的數(shù)學(xué)模型是線性回歸分析，Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回歸分析20九月20
7、2114經(jīng)典的Hansch方程形式為：其中π為分子的疏水參數(shù)，σ為哈密頓電性參數(shù)，Es為塔夫托立體參數(shù)，其中a，b，c，k均為回歸系數(shù)20九月202115日本學(xué)者藤田稔夫?qū)?jīng)典的Hansch方程作出一定改進(jìn)，用拋物線模型描述疏水性與活性的關(guān)系：這一模型擬合效果更好。Hansch方程進(jìn)一步，以雙直線模型描述疏水性與活性的關(guān)系：其中的P為分子的脂水分配系數(shù)，a,b,β為回歸系數(shù)，D代表方程的其他部分。雙直線模型的預(yù)測(cè)能力比拋物線模型進(jìn)一步加強(qiáng)。20九月202116Free-Wilson方法的方程形式為：其中Xij為結(jié)構(gòu)參數(shù)，若結(jié)構(gòu)母環(huán)中第i個(gè)
8、位置有第j類取代基則結(jié)構(gòu)參數(shù)取值為1否則為0，μ為參照分子的活性參數(shù)，Gij為回歸系數(shù)。除了回歸分析，遺傳算法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、偏最小二乘分析、模式識(shí)別、單純形方法等統(tǒng)計(jì)分析方法也會(huì)應(yīng)用于二維定
