藥物分子設(shè)計課件.ppt

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1、基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計一、概況二、藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計五、藥物設(shè)計與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物研發(fā)的平均周期先導(dǎo)化合物及其優(yōu)化隨機(jī)篩選10000~20000個化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場理論計算、分子模擬計算機(jī)輔助藥物設(shè)計2~3年2~3年2~3年2~3年3~4年平均10~12年，耗資2.0億~3.5億美元國際制藥工業(yè)產(chǎn)值2001年全球處方藥總產(chǎn)值=3080億美元5年平均增長率=14%產(chǎn)值預(yù)計增長速度增長將會繼續(xù)下個二十年將以類似的速度增長老齡化人口慢性疾病將會更

2、多(如心臟病，糖尿病，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，老年性慢性支氣管炎)新藥的不斷出現(xiàn)需要開發(fā)特別是適用于長期使用的更有效、更安全的藥物未滿足的醫(yī)療需要國外大公司的研發(fā)投入*Note:MerckCo.totalrevenueis$40billionwhichincludessalesfromitsMerck-MedcoPBMdivision.（十億美元）（2000年）創(chuàng)新的力量不斷發(fā)現(xiàn)及商品化更新更好的藥是制藥業(yè)的動力和源泉擴(kuò)大“老”市場關(guān)節(jié)炎類疾病/消炎止痛:Celebrex($2.6Bn),Vioxx($2.2Bn)糖尿病:Gl

3、ucophage($1.2Bn)消炎:Augmentin($1.7Bn),Cipro($1.6Bn)創(chuàng)造新市場偉哥:Viagra($1Bn)治療骨質(zhì)疏松:Fosamax($1Bn)婦女保健:Premarin($1.2Bn)藥物研發(fā)突飛猛進(jìn)研發(fā)中的藥物解決問題的出路是盡快提高我國藥物設(shè)計的水平我國制藥工業(yè)的規(guī)模居于世界前列我國創(chuàng)制新藥的能力十分有限國內(nèi)現(xiàn)狀：挑戰(zhàn)和機(jī)遇醫(yī)藥工業(yè)的總產(chǎn)值只占世界醫(yī)藥市場總銷售額的3％～5％生產(chǎn)藥物的98％都是仿制的藥品專利法的實施及進(jìn)入WTO對仿制的限制將越來越嚴(yán)研發(fā)資金投入嚴(yán)重不足擁有與國際

4、上相近的人才和技術(shù)低成本、低消耗、大市場必須改變藥業(yè)投資的舊觀念從仿制為主到高科技帶動下的研發(fā)創(chuàng)新為主把握機(jī)遇，創(chuàng)制我國自己的新藥并進(jìn)入國際市場后基因組時代藥物研發(fā)策略的重大變化嘗試法萬分之一到十萬分之一的成功率低效率高副作用8-12年推向市場少于500個藥物作用靶標(biāo)需5億美元作用才能投入市場針對基因與蛋白質(zhì)的藥物設(shè)計計算機(jī)輔助方法高成功率6-8年推向市場將有5,000-10,000藥物作用靶標(biāo)降低費(fèi)用40％左右2000后基因組時代藥物開發(fā)的一般過程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生?先導(dǎo)化合物的優(yōu)化?活性測定?臨床前研究?臨床研究?藥物

5、10-12年的時間藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計的分類1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形根據(jù)受體結(jié)構(gòu)尋找新類型的先導(dǎo)化合物受體與已知化合物作用研究，先導(dǎo)物的優(yōu)化復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)探針?biāo)阉鞣ㄗ杂赡芪_計算2、未知受體三維結(jié)構(gòu)的情形系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系研究藥效團(tuán)模型基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計一、概況二、藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計五、藥物設(shè)計與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)藥物與受體作用的鎖-鑰模型剛性作用，誘導(dǎo)契合實驗方法：X-射線晶體學(xué)，NMR，CD，熒光，微量量熱法，等基于藥物作用機(jī)制的設(shè)

6、計剛剛開始TwoKeyIssuesinLock-KeyModelHowtodockthedrugmoleculetoitstargetdifferentdockingalgorithmsrigiddocking:rotation&translationsoftdockingHowtocalculatethebindingfreeenergyProblemsinMolecularRecognitionattractionswhentheyarefarawayconformationalchangesandinducedfi

7、tenergetictermsdesolvationdipole-dipole,orbital...分子識別與分子對接分子識別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用vanderWaalsinteractionH-bondselectrostaticdipole-dipoleorbital-orbitalsolventeffect…….分子識別的廣泛存在性生物大分子的相互作用，信號傳導(dǎo)，生物調(diào)控材料組裝超分子催化劑設(shè)計…...分子對接計算一、剛體對接旋轉(zhuǎn)+平移，6個自由度1.已知作用位點及一組距離限制距離幾何算法Monte-Carl

8、o模擬退火對接初始位置確定三個隨機(jī)數(shù)：（1）哪個自由度變（2）變化步長（平移~2埃，旋轉(zhuǎn)~45度）（3）是否接受變化Edock=?K(ri)(ri-r0)2K(ri)=500ri<=1.5埃20ri>1.5埃CAB6rr2.未知作用位點形狀互補(bǔ)表面模式互補(bǔ)表面最小二乘擬合computer-visionmehtod3.