藥物分子設(shè)計(jì)上課講義.ppt

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1、藥物分子設(shè)計(jì)2、判斷療效所需的時(shí)間長，同時(shí)對毒性和安全性也要求長時(shí)間的試驗(yàn)觀察。這樣，要求新試制的化合物在活性、適應(yīng)癥、毒副作用等多方面的生物學(xué)性質(zhì)優(yōu)于已有的藥物，須從相當(dāng)大基數(shù)的候選化合物中嚴(yán)格地挑選，以盡可能地滿足上述的要求，并盡量降低人力物力的耗費(fèi)。為了提高這種成功的概率，采用理性的分子設(shè)計(jì)方法是非常必要的。例如長期慢性毒性和致癌、致畸、致突變等特殊毒理試驗(yàn)。Moleculardrugdesign藥物分子設(shè)計(jì)由多學(xué)科相互穿插，交替進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組生物信息學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物

2、化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)研究與開發(fā)新藥的化學(xué)過程：1、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)(1eaddiscovery)2、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(leadoptimization)先導(dǎo)化合物(1eadcompound),或稱原形物(prototype)：具有某種生物活性的結(jié)構(gòu)，但未必是可實(shí)用的藥物。先導(dǎo)化合物可以是天然生物活性物質(zhì)，或已知活性的藥物或化合物結(jié)構(gòu)中，提取出決定生物活性的部分結(jié)構(gòu)。一、先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生1、天然生物活性物質(zhì)——次級代謝產(chǎn)物其產(chǎn)生的原因尚不清楚，但比較普遍的認(rèn)識是，次級代謝產(chǎn)物是生物體為保護(hù)自

3、己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)。例如植物產(chǎn)生萜類物質(zhì)以模擬昆蟲激素，吸引昆蟲幫助授粉。高緯度生長的植物體中黃酮和異黃酮含量較高，是為了緩解紫外線照射的損傷。一些植物為保存自己不被食草動(dòng)物吃掉，產(chǎn)生諸如強(qiáng)心苷和作用于中樞神經(jīng)的生物堿，或引起嘔吐、有不愉快味道等物質(zhì)。Note：植物、動(dòng)物、微生物和海洋生物產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物是自身生長和生存所需要，并非生來為了人類防治疾病的目的。次級代謝產(chǎn)物很可能因?yàn)樽饔玫奶禺愋圆桓撸幋鷦?dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理，或者毒副作用強(qiáng)而不能直接藥用，但卻是創(chuàng)制新藥的良好先導(dǎo)物，只是需要改良

4、而已。紫杉醇從紅豆杉屬植物樹皮中分離得到的紫杉醇(paclitaxel)具有強(qiáng)效抗腫瘤作用。其作用的靶點(diǎn)是促進(jìn)微管蛋白的聚合，并使其穩(wěn)定化，從而阻止了微管蛋白在有絲分裂過程中的功能。臨床用于治療卵巢癌、乳腺癌和惡性黑素瘤，效果顯著。1963年：美國化學(xué)家Wani和Wall首次從美國西部大森林中的PacificYew樹皮和木材中得到Paclitaxel粗提物。1971年：通過X-射線分析活性成分:一種四環(huán)二萜類化合物，取名taxolC47H53NO14,M=8531992年被FDA批準(zhǔn)上市紅豆杉(Taxus)高含

5、量紫杉醇的紅豆杉適宜的生態(tài)環(huán)境：①寒冷地區(qū)：冬天-20℃左右，夏天20℃以下；②林中蔽陰散生，或陰坡上避免陽光直射；②富含有機(jī)質(zhì)的酸性土壤，5＜pH＜7紅豆杉中紫杉醇的提?、偃軇┹腿。阂宜嵋阴?丙酮（1;1)；②色譜技術(shù)分離；③膜分離；④離子交換樹脂紫杉醇分子中含有6-8-6-4環(huán)系，含氧四元環(huán)對維持活性有重要作用，是個(gè)必需的藥效團(tuán)。缺點(diǎn)：在植物體內(nèi)含量低，水溶性小，生物利用度差。結(jié)構(gòu)修飾：13位側(cè)鏈對于抗癌作用非常重要。Docetaxel(多西他賽)水溶性增加，活性強(qiáng)于紫杉醇，且無交叉耐藥，已用于臨床微管蛋白

6、穩(wěn)定劑不只限于來自植物的紫杉醇，從微生物和海洋生物中分離的E1euherobin，Epothelones,Discodermolide等化合物的作用靶點(diǎn)也是促進(jìn)微管蛋白聚合，并使其穩(wěn)定化，抑制有絲分裂。E1euherobinE1euherobiasp.Eleutherobinisaditerpeneglycoside(二萜糖苷）initiallyisolatedfromthesoftcoralEleutherobiasp.fromWesternAustralia.EpothelonesSorangiumcell

7、ulosum纖維堆囊菌Discodermolide多羥基-δ-內(nèi)酯類化合物。Discodermiadissoluta毒副作用骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心臟毒性及消化道癥狀等改進(jìn)：疏水的內(nèi)腔親水的外壁1、環(huán)糊精包合2、水溶性高分子支載的紫杉醇前藥聚乙二醇PEG衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸聚天門冬氨酸的衍生物什么是組合化學(xué)？2、組合化學(xué)先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)在很大程度上取決于化合物的合成和生物評價(jià)的速度，合成的數(shù)量越多，速度越快，發(fā)現(xiàn)的概率越大。新藥創(chuàng)制的策略和方法發(fā)生了重大變革也反映了這種要求：更多地發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，

8、盡快地進(jìn)行篩選，快速合成大量化合物等。分子生物學(xué)(molecularbiology)、高通量篩選(highthroughputscreening)和組合化學(xué)(combinatorialchemistry)以及它們的關(guān)聯(lián)配合分子生物學(xué)和基因重組技術(shù)不僅能夠發(fā)現(xiàn)和鑒別新的靶點(diǎn)，而且可制備大量純凈的酶或受體蛋白，用離體方法快速篩選和評價(jià)化合物活性，特別是用機(jī)器人和自動(dòng)化方法在短時(shí)間內(nèi)評價(jià)眾多