藥物分子設(shè)計(jì)論文

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1、藥物設(shè)計(jì)綜述學(xué)院求是學(xué)部專業(yè)化工材料年級(jí)2010姓名楊昊2013年11月23日目錄摘要-1-1、藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展-1-2.藥物設(shè)計(jì)的方法和原理-2-2.1前藥原理-2-2.1.1構(gòu)建前藥的設(shè)計(jì)策略-2-2.1.2適宜衍生化的功能基及衍生化物-2-2.1.3應(yīng)用與舉例-3-2.2.軟藥設(shè)計(jì)-3-2.2.1軟藥設(shè)計(jì)的基本原則-4-2.2.2軟藥設(shè)計(jì)策略方案與舉例-4-2.3生物電子等排原理-5-2.3.1經(jīng)典的生物電子等排體-5-2.3.2非經(jīng)典的生物電子等排體-6-2.4模擬肽原理-7-2.4.1在原有肽骨

2、架（主鏈）的基礎(chǔ)上進(jìn)行改造-7-2.4.2把肽結(jié)構(gòu)變換成非肽分子-7-3結(jié)語(yǔ)-8-參考文獻(xiàn)-8-藥物分子設(shè)計(jì)綜述-8-藥物分子設(shè)計(jì)綜述摘要近些年來(lái)，各種各樣的新型疾病依次出現(xiàn)。因此，尋找可以治愈這些疾病的藥物對(duì)人們來(lái)說至關(guān)重要。隨著分子生物學(xué)和藥物化學(xué)的發(fā)展，藥物設(shè)計(jì)進(jìn)入了理性階段，其中藥物分子設(shè)計(jì)是目前新藥發(fā)現(xiàn)的主要方向。它是依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對(duì)這些基礎(chǔ)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道及核酸等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3、特征，設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。本文介紹了幾種藥物設(shè)計(jì)的方法。關(guān)鍵詞：藥物；分子設(shè)計(jì)；靶點(diǎn)1、藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展藥物設(shè)計(jì)是隨著藥物化學(xué)學(xué)科的誕生相應(yīng)出現(xiàn)的。早在20世紀(jì)20年代以前，就開始進(jìn)行天然有效成分的結(jié)構(gòu)改造。直到1932年，歐蘭梅耶發(fā)表了將有機(jī)化學(xué)的電子等排原理和環(huán)狀結(jié)構(gòu)等價(jià)概念用于藥物設(shè)計(jì)，首次出現(xiàn)具有理論性的藥物分子結(jié)構(gòu)的修飾工作。隨后，藥物作用的受體理論、生化機(jī)制、藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等藥物設(shè)計(jì)的理論不斷出現(xiàn)。在60年代初出現(xiàn)了構(gòu)效關(guān)系的定量研究，1964年漢希和藤田稔夫提出定量構(gòu)效關(guān)系的漢希分析。藥物

4、設(shè)計(jì)開始由定性進(jìn)入定量研究階段，為定量藥物設(shè)計(jì)奠定理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。藥物設(shè)計(jì)逐漸形成一門獨(dú)立的分支學(xué)科。70年代以后藥物設(shè)計(jì)開始綜合運(yùn)用藥物化學(xué)、分子生物學(xué)、量子化學(xué)、統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)基礎(chǔ)理論和當(dāng)代科學(xué)技術(shù)以及電子計(jì)算機(jī)等手段，開辟了藥物設(shè)計(jì)新局面。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，對(duì)酶與受體的理解更趨深入，對(duì)有些酶的性質(zhì)、酶反應(yīng)歷程、藥物與酶復(fù)合物的精細(xì)結(jié)構(gòu)得到闡明，模擬與受體相結(jié)合的藥物活性構(gòu)象的計(jì)算機(jī)分子圖像技術(shù)在新藥研究中已取得可喜的成果。運(yùn)用這些新技術(shù)，從生化和受體兩方面進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)是新藥設(shè)計(jì)的趨向。-8-藥物分子

5、設(shè)計(jì)綜述2.藥物設(shè)計(jì)的方法和原理2.1前藥原理普通藥物在用藥時(shí)的屏障可以歸納為3個(gè)方面：化學(xué)穩(wěn)定性差，水溶性差，脂溶性不好，口味或嗅味差等藥劑學(xué)性質(zhì)[1]；口服吸收差，首過效應(yīng)強(qiáng)，作用時(shí)間短和體內(nèi)分布不理想等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；毒性問題等藥效學(xué)性質(zhì)，基于對(duì)這些問題的解決，人們提出了前藥理論。前藥是指體外活性較小或是無(wú)活性的藥物在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物[2]。現(xiàn)實(shí)存在很多化合物具有很好的藥理作用但就是因?yàn)槠漭^差的藥動(dòng)學(xué)或藥代學(xué)性質(zhì)或是具有較高的生物毒性而限制了該化合物的

6、應(yīng)用，當(dāng)前前藥設(shè)計(jì)已成為藥物化學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要方向。通過前藥的設(shè)計(jì)可顯著改善藥物的藥劑學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)性質(zhì)，將藥物（原藥）與某種載體以化學(xué)鍵連接，形成新的化合物，改變了原藥的理化性質(zhì)從而克服原藥的各種缺陷。2.1.1構(gòu)建前藥的設(shè)計(jì)策略首先應(yīng)明確原藥存在的各種缺陷及造成該缺陷出現(xiàn)的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)。例如影響藥物臨床應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)缺陷有不易吸收，首過效應(yīng)，毒性等；藥劑學(xué)缺陷有化學(xué)不穩(wěn)定性，溶解性不佳，引起刺激性或疼痛等[3]。然后，針對(duì)需要克服的缺點(diǎn)，確定改善后應(yīng)具有的理化性質(zhì)，同時(shí)確定前藥的載體結(jié)構(gòu)及所

7、具有的性質(zhì)，且在靶器官處能相應(yīng)的釋放原藥發(fā)揮藥效。所設(shè)計(jì)的前藥應(yīng)具有的性質(zhì)：在原藥的最適宜功能基處鍵合載體基團(tuán)；原藥與載體見的連接鍵應(yīng)是化學(xué)穩(wěn)定的，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用能釋放出原藥；前藥應(yīng)易合成和純化；前藥和裂解掉的載體分子應(yīng)無(wú)生物活性，無(wú)毒副作用[4]。2.1.2適宜衍生化的功能基及衍生化物-8-藥物分子設(shè)計(jì)綜述醇羥基或酚羥基可衍生成酯或醚；羧基可衍生成酯或酰胺；氨基（包括胺、酰胺和亞胺）可衍生成烷氧羰等2.1.3應(yīng)用與舉例前藥原理只要應(yīng)用有：提高生物利用度；增加水溶性；延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間；克服藥物首

8、過效應(yīng)；消除藥物的不良臭味；改善藥物在特定靶器官的釋放等。若原藥分子中含有羥基，羧基或磷酸基，會(huì)因極性強(qiáng)或帶有電荷而難以吸收。應(yīng)用前藥原理設(shè)計(jì)合成原藥相應(yīng)的酯可改善該藥物的脂/水分配系數(shù)，有利于腸道吸收或克服首過效應(yīng)，提高生物利用度。阿地弗韋是抗乙肝和HIV病毒藥物，它的作用環(huán)節(jié)是抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶。由于分子中含有游離的帶有電荷的磷酸基而不利于吸收，制成雙新戊酰氧甲基酯前藥后，增加了脂溶性，提高了生物利用度。2.2.軟藥設(shè)計(jì)科學(xué)評(píng)價(jià)藥物應(yīng)從