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《藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、2000年中國(guó)科學(xué)院院刊第4期藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展陳凱先羅小民蔣華良(上海藥物研究所上海200031)摘要簡(jiǎn)要回顧了藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展,重點(diǎn)評(píng)述了間接藥物設(shè)計(jì)方法和直接藥物設(shè)計(jì)方法,并列舉了若干藥物分子設(shè)計(jì)的成功例子,最后提出了該領(lǐng)域在21世紀(jì)的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞藥物分子設(shè)計(jì),發(fā)展,展望新藥的尋找迄今為止仍是一件耗資巨大而效率很低的工作,迫切需要應(yīng)用新的理論方法和技術(shù)加以改進(jìn)。藥物分子設(shè)計(jì)就是在這種社會(huì)需求的強(qiáng)大推動(dòng)下逐步發(fā)
2、展起來(lái)的。藥物分子設(shè)計(jì)作為一個(gè)獨(dú)立和明確的研究領(lǐng)域,始于20世紀(jì)60年代,迄今已有40年。值此世紀(jì)交替之際,謹(jǐn)就藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展,作一簡(jiǎn)單的回顧和展望。很久以前,藥物分子設(shè)計(jì)就已成為人們的美好夢(mèng)想。但是,直到物理學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和現(xiàn)代生物學(xué)有了充分的發(fā)展之后,藥物分子設(shè)計(jì)才具有現(xiàn)實(shí)的可能性。1藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展1894年,EmilFischer提出了藥物作用的鎖鑰原理,即藥物作用于體內(nèi)特定部位,有如鑰匙與鎖的關(guān)系。這一思想雖然過(guò)于簡(jiǎn)單粗糙,但是其基本思路至今仍然富有活力和價(jià)值。從20世
3、紀(jì)60年代以來(lái),經(jīng)過(guò)40年的不斷探索和努力,現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的策略和方法已經(jīng)大為豐富,基本可以分成兩大類:間接藥物設(shè)計(jì)和直接藥物設(shè)計(jì)。1.1間接藥物設(shè)計(jì)這類方法是從一組小分子(例如幾十個(gè))化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā),研究其結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的規(guī)律,在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)新化合物的生物活性(藥效)和進(jìn)行高活性分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。在藥物設(shè)計(jì)研究的早期(60!80年代),人們對(duì)于藥物作用的靶標(biāo)分子大多缺乏了解,只能從藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)和活性出發(fā),去歸納和認(rèn)識(shí)藥物分子的構(gòu)效關(guān)系,因此,間接藥物設(shè)計(jì)成為這一時(shí)期藥
4、物設(shè)計(jì)研究的主要方法。定量構(gòu)效關(guān)系(QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR)是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它對(duì)一組小分子化合物的理化參數(shù)中國(guó)科學(xué)院院士,上海藥物研究所所長(zhǎng)收稿日期:2000年6月20日266中國(guó)科學(xué)院院刊2000年和生物活性數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸,擬合各項(xiàng)系數(shù),得到反映化合物構(gòu)效關(guān)系的方程,
5、可用于預(yù)測(cè)新化合物的生物活性,設(shè)計(jì)具有更高活性的藥物分子。稍后出現(xiàn)的此類方法還有FreeWilson分析方法(1964)等。Hansch和FreeWilson模型,都沒(méi)有考慮化合物的空間結(jié)構(gòu),因此被稱為2D-QSAR方法。從70年代末期至90年代前半期,各種在化合物三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行QSAR研究的方法,即3D-QSAR方法逐步發(fā)展起來(lái),較重要的方法有:DistanceGeometry(G.M.Crippen,1979)方法、CoMFA(R.D.CramerIII,1988)方法和CoMSIA(G
6、.Klebe,1994)方法。其中,CoMFA方法應(yīng)用較廣,它采用化合物周?chē)撵o電場(chǎng)、范德華力場(chǎng)、氫鍵場(chǎng)的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量,通過(guò)數(shù)學(xué)方法建立化合物的生物活性與化合物周?chē)鲜龈髁?chǎng)空間分布之間關(guān)系的模型。根據(jù)這一模型,即可經(jīng)計(jì)算機(jī)處理,顯示出應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改造,以提高化合物的生物活性。除了2D和3DQSAR方法之外,藥效基團(tuán)模型方法也是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。藥效基團(tuán)通常是指那些可以與受體結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團(tuán)。對(duì)一
7、組具有生物活性的化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析和比較,找出其共同的特征結(jié)構(gòu),即可建立藥效基團(tuán)的模型。1.2直接藥物設(shè)計(jì)這類方法以藥物作用的對(duì)象!!!靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),研究小分子與受體的相互作用,設(shè)計(jì)出從空間形狀和化學(xué)性質(zhì)兩方面都能很好地與靶標(biāo)分子相結(jié)合的藥物分子。這種方法就象根據(jù)鎖的形狀來(lái)配鑰匙一樣,因此被稱為直接藥物設(shè)計(jì)。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展,越來(lái)越多的藥物作用靶標(biāo)分子(蛋白質(zhì)、核酸、酶、離子通道??)被分離、鑒定,其三維結(jié)構(gòu)被闡明,為直接藥物設(shè)計(jì)方法的應(yīng)用
8、提供了有利的條件。90年代以來(lái),直接藥物設(shè)計(jì)已逐漸成為藥物設(shè)計(jì)研究的主要方法。直接藥物設(shè)計(jì),可以分為全新藥物設(shè)計(jì)(denovodrugdesign)和數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋(或稱分子對(duì)接,Docking)兩類。1.2.1全新藥物設(shè)計(jì)這類方法是根據(jù)靶標(biāo)分子與藥物分子相結(jié)合的活性部位(結(jié)合口袋)的幾何形狀和化學(xué)特征,設(shè)計(jì)出與其相匹配的具有新穎結(jié)構(gòu)的藥物分子。目前實(shí)現(xiàn)全新藥物設(shè)計(jì)的方法主要有兩種。一種方法稱為碎片連接法,該方法首先根據(jù)靶標(biāo)分子活性部位的特征,在其結(jié)合口袋空腔中的相應(yīng)位點(diǎn)上放置若干與靶標(biāo)分子
