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《藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、2000年中國科學(xué)院院刊第4期藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展陳凱先羅小民蔣華良(上海藥物研究所上海200031)摘要簡要回顧了藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展,重點(diǎn)評(píng)述了間接藥物設(shè)計(jì)方法和直接藥物設(shè)計(jì)方法,并列舉了若干藥物分子設(shè)計(jì)的成功例子,最后提出了該領(lǐng)域在21世紀(jì)的發(fā)展前景。關(guān)鍵詞藥物分子設(shè)計(jì),發(fā)展,展望新藥的尋找迄今為止仍是一件耗資巨大而效率很低的工作,迫切需要應(yīng)用新的理論方法和技術(shù)加以改進(jìn)。藥物分子設(shè)計(jì)就是在這種社會(huì)需求的強(qiáng)大推動(dòng)下逐步發(fā)
2、展起來的。藥物分子設(shè)計(jì)作為一個(gè)獨(dú)立和明確的研究領(lǐng)域,始于20世紀(jì)60年代,迄今已有40年。值此世紀(jì)交替之際,謹(jǐn)就藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展,作一簡單的回顧和展望。很久以前,藥物分子設(shè)計(jì)就已成為人們的美好夢想。但是,直到物理學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和現(xiàn)代生物學(xué)有了充分的發(fā)展之后,藥物分子設(shè)計(jì)才具有現(xiàn)實(shí)的可能性。1藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展1894年,EmilFischer提出了藥物作用的鎖鑰原理,即藥物作用于體內(nèi)特定部位,有如鑰匙與鎖的關(guān)系。這一思想雖然過于簡單粗糙,但是其基本思路至今仍然富有活力和價(jià)值。從20世
3、紀(jì)60年代以來,經(jīng)過40年的不斷探索和努力,現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的策略和方法已經(jīng)大為豐富,基本可以分成兩大類:間接藥物設(shè)計(jì)和直接藥物設(shè)計(jì)。1.1間接藥物設(shè)計(jì)這類方法是從一組小分子(例如幾十個(gè))化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)出發(fā),研究其結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的規(guī)律,在此基礎(chǔ)上預(yù)測新化合物的生物活性(藥效)和進(jìn)行高活性分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。在藥物設(shè)計(jì)研究的早期(60!80年代),人們對于藥物作用的靶標(biāo)分子大多缺乏了解,只能從藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)和活性出發(fā),去歸納和認(rèn)識(shí)藥物分子的構(gòu)效關(guān)系,因此,間接藥物設(shè)計(jì)成為這一時(shí)期藥
4、物設(shè)計(jì)研究的主要方法。定量構(gòu)效關(guān)系(QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR)是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它對一組小分子化合物的理化參數(shù)中國科學(xué)院院士,上海藥物研究所所長收稿日期:2000年6月20日266中國科學(xué)院院刊2000年和生物活性數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸,擬合各項(xiàng)系數(shù),得到反映化合物構(gòu)效關(guān)系的方程,
5、可用于預(yù)測新化合物的生物活性,設(shè)計(jì)具有更高活性的藥物分子。稍后出現(xiàn)的此類方法還有FreeWilson分析方法(1964)等。Hansch和FreeWilson模型,都沒有考慮化合物的空間結(jié)構(gòu),因此被稱為2D-QSAR方法。從70年代末期至90年代前半期,各種在化合物三維結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行QSAR研究的方法,即3D-QSAR方法逐步發(fā)展起來,較重要的方法有:DistanceGeometry(G.M.Crippen,1979)方法、CoMFA(R.D.CramerIII,1988)方法和CoMSIA(G
6、.Klebe,1994)方法。其中,CoMFA方法應(yīng)用較廣,它采用化合物周圍的靜電場、范德華力場、氫鍵場的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量,通過數(shù)學(xué)方法建立化合物的生物活性與化合物周圍上述各力場空間分布之間關(guān)系的模型。根據(jù)這一模型,即可經(jīng)計(jì)算機(jī)處理,顯示出應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改造,以提高化合物的生物活性。除了2D和3DQSAR方法之外,藥效基團(tuán)模型方法也是一種重要的間接藥物設(shè)計(jì)方法。藥效基團(tuán)通常是指那些可以與受體結(jié)合位點(diǎn)形成氫鍵相互作用、靜電相互作用、范德華相互作用和疏水相互作用的原子或官能團(tuán)。對一
7、組具有生物活性的化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的分析和比較,找出其共同的特征結(jié)構(gòu),即可建立藥效基團(tuán)的模型。1.2直接藥物設(shè)計(jì)這類方法以藥物作用的對象!!!靶標(biāo)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),研究小分子與受體的相互作用,設(shè)計(jì)出從空間形狀和化學(xué)性質(zhì)兩方面都能很好地與靶標(biāo)分子相結(jié)合的藥物分子。這種方法就象根據(jù)鎖的形狀來配鑰匙一樣,因此被稱為直接藥物設(shè)計(jì)。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展,越來越多的藥物作用靶標(biāo)分子(蛋白質(zhì)、核酸、酶、離子通道??)被分離、鑒定,其三維結(jié)構(gòu)被闡明,為直接藥物設(shè)計(jì)方法的應(yīng)用
8、提供了有利的條件。90年代以來,直接藥物設(shè)計(jì)已逐漸成為藥物設(shè)計(jì)研究的主要方法。直接藥物設(shè)計(jì),可以分為全新藥物設(shè)計(jì)(denovodrugdesign)和數(shù)據(jù)庫搜尋(或稱分子對接,Docking)兩類。1.2.1全新藥物設(shè)計(jì)這類方法是根據(jù)靶標(biāo)分子與藥物分子相結(jié)合的活性部位(結(jié)合口袋)的幾何形狀和化學(xué)特征,設(shè)計(jì)出與其相匹配的具有新穎結(jié)構(gòu)的藥物分子。目前實(shí)現(xiàn)全新藥物設(shè)計(jì)的方法主要有兩種。一種方法稱為碎片連接法,該方法首先根據(jù)靶標(biāo)分子活性部位的特征,在其結(jié)合口袋空腔中的相應(yīng)位點(diǎn)上放置若干與靶標(biāo)分子
