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《藥物分子設(shè)計(jì)課件.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物研發(fā)的平均周期先導(dǎo)化合物及其優(yōu)化隨機(jī)篩選10000~20000個(gè)化合物藥物候選物臨床前研究臨床研究市場(chǎng)理論計(jì)算、分子模擬計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)2~3年2~3年2~3年2~3年3~4年平均10~12年，耗資2.0億~3.5億美元國(guó)際制藥工業(yè)產(chǎn)值2001年全球處方藥總產(chǎn)值=3080億美元5年平均增長(zhǎng)率=14%產(chǎn)值預(yù)計(jì)增長(zhǎng)速度增長(zhǎng)將會(huì)繼續(xù)下個(gè)二十年將以類(lèi)似的速度增長(zhǎng)老齡化人口慢性疾病將會(huì)更
2、多(如心臟病，糖尿病，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，老年性慢性支氣管炎)新藥的不斷出現(xiàn)需要開(kāi)發(fā)特別是適用于長(zhǎng)期使用的更有效、更安全的藥物未滿(mǎn)足的醫(yī)療需要國(guó)外大公司的研發(fā)投入*Note:MerckCo.totalrevenueis$40billionwhichincludessalesfromitsMerck-MedcoPBMdivision.（十億美元）（2000年）創(chuàng)新的力量不斷發(fā)現(xiàn)及商品化更新更好的藥是制藥業(yè)的動(dòng)力和源泉擴(kuò)大“老”市場(chǎng)關(guān)節(jié)炎類(lèi)疾病/消炎止痛:Celebrex($2.6Bn),Vioxx($2.2Bn)糖尿病:Gl
3、ucophage($1.2Bn)消炎:Augmentin($1.7Bn),Cipro($1.6Bn)創(chuàng)造新市場(chǎng)偉哥:Viagra($1Bn)治療骨質(zhì)疏松:Fosamax($1Bn)婦女保健:Premarin($1.2Bn)藥物研發(fā)突飛猛進(jìn)研發(fā)中的藥物解決問(wèn)題的出路是盡快提高我國(guó)藥物設(shè)計(jì)的水平我國(guó)制藥工業(yè)的規(guī)模居于世界前列我國(guó)創(chuàng)制新藥的能力十分有限國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀：挑戰(zhàn)和機(jī)遇醫(yī)藥工業(yè)的總產(chǎn)值只占世界醫(yī)藥市場(chǎng)總銷(xiāo)售額的3％～5％生產(chǎn)藥物的98％都是仿制的藥品專(zhuān)利法的實(shí)施及進(jìn)入WTO對(duì)仿制的限制將越來(lái)越嚴(yán)研發(fā)資金投入嚴(yán)重不足擁有與國(guó)際
4、上相近的人才和技術(shù)低成本、低消耗、大市場(chǎng)必須改變藥業(yè)投資的舊觀(guān)念從仿制為主到高科技帶動(dòng)下的研發(fā)創(chuàng)新為主把握機(jī)遇，創(chuàng)制我國(guó)自己的新藥并進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)后基因組時(shí)代藥物研發(fā)策略的重大變化嘗試法萬(wàn)分之一到十萬(wàn)分之一的成功率低效率高副作用8-12年推向市場(chǎng)少于500個(gè)藥物作用靶標(biāo)需5億美元作用才能投入市場(chǎng)針對(duì)基因與蛋白質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助方法高成功率6-8年推向市場(chǎng)將有5,000-10,000藥物作用靶標(biāo)降低費(fèi)用40％左右2000后基因組時(shí)代藥物開(kāi)發(fā)的一般過(guò)程先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生?先導(dǎo)化合物的優(yōu)化?活性測(cè)定?臨床前研究?臨床研究?藥物
5、10-12年的時(shí)間藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)的分類(lèi)1、已知受體三維結(jié)構(gòu)的情形根據(jù)受體結(jié)構(gòu)尋找新類(lèi)型的先導(dǎo)化合物受體與已知化合物作用研究，先導(dǎo)物的優(yōu)化復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)探針?biāo)阉鞣ㄗ杂赡芪_計(jì)算2、未知受體三維結(jié)構(gòu)的情形系列化合物的定量構(gòu)效關(guān)系研究藥效團(tuán)模型基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)一、概況二、藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)三、已知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)四、未知受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)五、藥物設(shè)計(jì)與組合化學(xué)的關(guān)系六、展望藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)藥物與受體作用的鎖-鑰模型剛性作用，誘導(dǎo)契合實(shí)驗(yàn)方法：X-射線(xiàn)晶體學(xué)，NMR，CD，熒光，微量量熱法，等基于藥物作用機(jī)制的設(shè)
6、計(jì)剛剛開(kāi)始TwoKeyIssuesinLock-KeyModelHowtodockthedrugmoleculetoitstargetdifferentdockingalgorithmsrigiddocking:rotation&translationsoftdockingHowtocalculatethebindingfreeenergyProblemsinMolecularRecognitionattractionswhentheyarefarawayconformationalchangesandinducedfi
7、tenergetictermsdesolvationdipole-dipole,orbital...分子識(shí)別與分子對(duì)接分子識(shí)別的作用基礎(chǔ)-分子間弱相互作用vanderWaalsinteractionH-bondselectrostaticdipole-dipoleorbital-orbitalsolventeffect…….分子識(shí)別的廣泛存在性生物大分子的相互作用，信號(hào)傳導(dǎo)，生物調(diào)控材料組裝超分子催化劑設(shè)計(jì)…...分子對(duì)接計(jì)算一、剛體對(duì)接旋轉(zhuǎn)+平移，6個(gè)自由度1.已知作用位點(diǎn)及一組距離限制距離幾何算法Monte-Carl
8、o模擬退火對(duì)接初始位置確定三個(gè)隨機(jī)數(shù)：（1）哪個(gè)自由度變（2）變化步長(zhǎng)（平移~2埃，旋轉(zhuǎn)~45度）（3）是否接受變化Edock=?K(ri)(ri-r0)2K(ri)=500ri<=1.5埃20ri>1.5埃CAB6rr2.未知作用位點(diǎn)形狀互補(bǔ)表面模式互補(bǔ)表面最小二乘擬合computer-visionmehtod3.
