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1、腫瘤分子靶向治療1隨著腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的提高和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水平對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，開(kāi)展了針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的治療(阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通路某一個(gè)分子靶點(diǎn))抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)稱(chēng)為腫瘤分子靶向治療。2腫瘤分子靶向治療的其特點(diǎn)(1)屬于病理生理治療，封閉腫瘤發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過(guò)程；(2)這類(lèi)藥物具有非細(xì)胞毒性和靶向性的特點(diǎn)，主要對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定作用；(3)應(yīng)用分子靶向藥物具有特定的患者，腫瘤的分子標(biāo)記(Marker)尤為關(guān)鍵，也體現(xiàn)“異病同治”。3目前臨床分子靶向藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為單克隆抗
2、體和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制劑)兩大類(lèi)4按作用的靶點(diǎn)可分為1)以EGFR為靶點(diǎn)藥物有：Erbitux、Gefitinib、Erlotinib；2)VEGF抑制劑：Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab；3)蛋白酶抑制劑Bortezomib；4)Src抑制劑：Dasatinib；5)PDGF抑制劑：Imatinib；6)mTor抑制劑：RAD001；7）抗HER-2單抗；8）抗CD-20;5單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑的特點(diǎn)比較單克隆抗體酪氨酸激酶抑制劑高選擇性、特異性強(qiáng)低選擇性(一般可拮抗多種抗(
3、與受體結(jié)合)體）靜脈注射口服半衰期長(zhǎng)半衰期短(每天應(yīng)用)腫瘤穿透力差腫瘤穿透力強(qiáng)下調(diào)受體水平不下調(diào)受體水平介導(dǎo)免疫反應(yīng)不介導(dǎo)免疫反應(yīng)副反應(yīng)：過(guò)敏副反應(yīng)：腹瀉/皮疹6表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)于正常細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞發(fā)育及生長(zhǎng)起著關(guān)鍵的作用。研究表明多種實(shí)體瘤EGFR高表達(dá)或功能失調(diào)，導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。EGFR是c-(erbB)-1原癌基因編碼的170-kd跨膜糖蛋白。它是人類(lèi)表皮因子家族(HER)之一。7HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他們的
4、結(jié)構(gòu)和功能有一定的相似性。EGFR結(jié)構(gòu)包含三部分：細(xì)胞外配體結(jié)合部分(與配體結(jié)合)；跨膜部分(使受體鑲嵌在細(xì)胞膜)；細(xì)胞基質(zhì)酪氨酸激酶部分(引起磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng))。目前已知的EGFR配體包括EGF、TGF-α、Amphiregulin、Heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Betacellulin、NRG2-α，而腫瘤EGFR的配體主要是EGF和TGF-α。8當(dāng)配體與EGFR相結(jié)合時(shí)，配體受體復(fù)合物發(fā)生二聚化(dimerization)，同種受體之間聚合，稱(chēng)為同二聚體化(homodimerization)，不同種受體之間
5、聚合稱(chēng)為異二聚體化(heterodimerization)。受體與配體聚合后，EGFR酪氨酸殘基發(fā)生自身磷酸化，并啟動(dòng)一系列細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo))，最后激活特定基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化及轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)效應(yīng)。9腫瘤細(xì)胞EGFR異常激活或失調(diào)方式包括受體過(guò)度表達(dá)、生長(zhǎng)因子過(guò)度產(chǎn)生、配體非依賴(lài)性激活。臨床前實(shí)驗(yàn)研究顯示，腫瘤EGFR過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，EGFR過(guò)度表達(dá)可見(jiàn)于多種腫瘤細(xì)胞，一般每個(gè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)EGFR受體超過(guò)40,000~100,000個(gè)。不同腫瘤表達(dá)EGFR的比例也不同，如鱗狀細(xì)胞的頭頸部腫瘤(SCCHN)大
6、多數(shù)過(guò)表達(dá)；非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形細(xì)胞瘤，常由于基因突變或mRNA選擇性剪切使EGFR發(fā)生變異(EGFRv-III)，變異的EGFR可不經(jīng)過(guò)與配體結(jié)合發(fā)生二聚化，激活酪氨酸激酶(配體非依賴(lài)性激活)，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)并加強(qiáng)。10腫瘤EGFR過(guò)度表達(dá)或功能失調(diào)HER1/EGFRHER1/EGFR表達(dá)率突變率乳腺癌14%~91%78%大腸癌25%~77%NA食管癌35%~88%NA膠質(zhì)瘤40%~60%57%頭頸部鱗癌95%%NA非小細(xì)胞肺癌40%~80%16%卵巢癌35%~70%73%胰腺癌30%~50%NA前列腺癌41%~100%NA11H
7、erceptin(Trastuzumab)Transtuzumab是一種重組DNA衍生的人源化抗HER2細(xì)胞外部分的單克隆抗體1998-09-25FDA批準(zhǔn)用于曾經(jīng)化療的HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者2000-02-09FDA批準(zhǔn)聯(lián)合紫杉醇治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者首次負(fù)荷劑量4mg/kg，90分鐘靜脈滴注，后每周維持劑量2mg/kg，30分鐘靜脈滴注12Herceptin(trastuzumab)HER2過(guò)表達(dá)的檢測(cè)熒光原位雜交法（FISH）：檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增免疫組化法（IHC）：檢測(cè)HER2蛋白表達(dá)Herceptin的使用歐盟藥
8、品管理局：IHC（++/+++）FDA：IHC（+++）13Herceptin單藥治療乳腺癌222名化療后復(fù)發(fā)的HER2過(guò)
