間盤源性疼痛發(fā)病機(jī)制

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1、間盤源性疼痛發(fā)病機(jī)制間盤源性疼痛多見于椎間盤變性疾病(degenerationdiscdisease,DDD)。該疾病包括頸、腰間盤突出癥，是中老年人常見的脊椎退行性疾病。它以脊椎退行性變及頸、腰部肌肉長期勞損為主因，刺激或壓迫鄰近神經(jīng)根、脊髓，并由此產(chǎn)生頸、肩、腰、四肢疼痛及其他部位感覺異?；虬橛羞\(yùn)動功能障礙等一系列癥狀。目前，DDD治療僅限于單純緩解疼痛及其它癥狀的侵入性與非侵入性治療，包括外科手術(shù)和各種物理康復(fù)治療。而上述治療正是源于人們對導(dǎo)致這種疾病的生物化學(xué)和分子學(xué)機(jī)制認(rèn)識不足，故加強(qiáng)對本病疼痛發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識有助于指導(dǎo)臨床疼痛治療

2、。椎間盤（IVD）變性過程中的多種因素，如營養(yǎng)供應(yīng)減少、脊索細(xì)胞喪失、IVD細(xì)胞活力降低、衰老、凋亡等均會導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)和組成改變。由于極稀密度的IVD細(xì)胞需維持豐富的ECM，且缺乏血管來源的營養(yǎng)支持，使IVD趨向變性，導(dǎo)致組織降解及損害，從而產(chǎn)生疼痛及相關(guān)癥狀。IVD源性疼痛的發(fā)病機(jī)制大致有以下幾方面。1．間盤源性疼痛與炎性反應(yīng)正常情況下，IVD為無血管組織，主要通過軟骨終板的滲透進(jìn)行營養(yǎng)代謝。而在IVD突出過程中，會有不同程度血管形成，同時伴有炎癥反應(yīng)，而產(chǎn)生疼痛癥狀。FurusawaN等用頸椎間盤突出癥患者IVD和正常尸

3、檢IVD對照研究發(fā)現(xiàn)，75%HCID患者IVD突出部位周圍存在明顯的新生血管，并形成肉芽組織。另外，一氧化氮（NO）作為一種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信使，與炎性疼痛關(guān)系密切。免疫組化研究表明[3]，HCID患者IVD軟骨細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthetase,iNOS)檢測陽性率為77.8%，肉芽組織中亦檢測到iNOS陽性及大量炎性細(xì)胞。電子旋轉(zhuǎn)共振分析表明，HCID患者NO含量較對照組新鮮尸體顯著升高，這些均表明HCID存在明顯炎癥反應(yīng)，且炎性反應(yīng)促進(jìn)了IVD組織變性,導(dǎo)致疼痛反應(yīng)。2．間盤源性疼痛

4、與IVD生化改變間盤源性疼痛起因于IVD變性，而IVD變性與膠原酶、組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrixmetalloproteinases,MMPs）關(guān)系密切。ECM主要由I型、II型膠原和糖胺多糖構(gòu)成。在IVD變性過程中這些物質(zhì)均可被酶降解。IVD變性過程中膠原酶活性升高，尤以急性間盤源性疼痛明顯。這是由于此過程中IVD組織中的膠原酶抑制劑減少，使膠原酶活性增加而導(dǎo)致膠原纖維降解。除膠原酶外，組織蛋白酶D、L、K在變性IVD中的各種類型細(xì)胞內(nèi)亦大量存在。這些酶不僅可降解I型、II型膠原、糖胺多糖及連接蛋白，而且可降解IX型、XI型膠

5、原。尤以組織蛋白酶K顯示出更多的膠原溶解活性。KentaA等通過免疫組化證實，組織蛋白酶D、L在變性IVD組織中表達(dá)增強(qiáng)。此外，MMPs亦可降解ECM中的I型、II型膠原、糖胺多糖。該酶同樣在變性間盤中表達(dá)增強(qiáng)。MMPs與組織蛋白酶最明顯的區(qū)別是發(fā)揮作用的最佳PH值不同。組織蛋白酶在酸性條件下作用最強(qiáng)。實際上，在酸性環(huán)境中，組織蛋白酶是發(fā)揮主導(dǎo)作用的基質(zhì)降解酶。此外，IVD變性過程中，某些細(xì)胞因子如成骨蛋白（BMP）-2/4表達(dá)亦會改變[5]。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)水平、Caspase-3活性明顯升高，金屬離子Fe、Cu等含量明顯降低。上述各種酶及

6、細(xì)胞因子的改變最終加劇了IVD變性，導(dǎo)致間盤源性疼痛及相關(guān)癥狀。3.間盤源性疼痛與IVD組織結(jié)構(gòu)改變DDD產(chǎn)生疼痛過程中，在變性IVD組織內(nèi)，會表現(xiàn)為纖維環(huán)結(jié)構(gòu)紊亂，裂隙形成、囊性變、軟骨樣細(xì)胞克隆形成、軟骨板出現(xiàn)裂隙、組織變形、軟骨細(xì)胞在軟骨板內(nèi)增殖、粘多糖沉積樣變、纖維環(huán)腫脹、空泡形成含有或不含有無結(jié)構(gòu)內(nèi)容物等一系列變化。特別是軟骨樣細(xì)胞克隆形成，多位于髓核內(nèi)以及軟骨板與纖維環(huán)的過渡區(qū)域內(nèi)。另外，在纖維環(huán)和靠近軟骨終板處有血管侵入，伴有纖維軟骨樣細(xì)胞包繞在血管周圍。組織形態(tài)學(xué)改變可表明間盤變性的程度，這與間盤源性疼痛的發(fā)生密切相關(guān)。此外

7、，間盤源性疼痛急性期、慢性期及正常情況下在膠原多肽分布上存在顯著性差異。Ahsan等[6]發(fā)現(xiàn):①嗜伊紅染色顆粒物質(zhì)在急性組明顯高于慢性組，而正常對照組未發(fā)現(xiàn)有此染色物質(zhì)。②II型膠原在HCID組中染色呈陰性，而正常對照組為陽性。③HCID組中DNA片斷染色呈凋亡陽性，對照組未見此發(fā)現(xiàn)。④電鏡顯示，HCID組較對照組核濃縮明顯增加，且在變性IVD組織周圍存在高密度物質(zhì)，與對照組比較，突出IVD中膠原纖維呈明顯細(xì)絲狀。上述各種組織結(jié)構(gòu)改變是間盤源性疼痛的病理學(xué)基礎(chǔ)。4.間盤源性疼痛與基因表達(dá)DDD導(dǎo)致間盤源性疼痛同時，伴隨著相關(guān)基因的表達(dá)改變

8、。Anderson等將家兔纖維環(huán)（Annlusfibrosis,AF）撕裂建立IVD變性模型，采用RT-PCR分析被撕裂后IVD和正常IVD的基因表達(dá)變化。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6周后I