慢性腎衰竭血管鈣化機制探究進展

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1、慢性腎衰竭血管鈣化機制探究進展　　[摘要]慢性腎衰竭是嚴重危害人類健康的重大疾病，心血管疾病是慢性腎衰竭最常見的死亡原因，而血管鈣化在慢性腎衰竭患者并發(fā)心血管疾病中發(fā)揮極其重要的作用，明確尿毒癥血管鈣化的發(fā)生機制，將有助于更好地防治。本文就慢性腎衰竭血管鈣化機制的進展作一綜述。[關鍵詞]慢性腎衰竭；血管鈣化；機制[中圖分類號]R692.5[文獻標識碼]A[文章編號]1673-9701（2014）04-0154-03慢性腎衰竭是一種多發(fā)[發(fā)病率約1/（10000人·年）]且嚴重危害人類健康的疾病，盡管近年來透析技術有了顯著的進步，但根據(jù)美國USRDS2005年的

2、數(shù)據(jù)[1]，透析患者的總死亡率自1985年僅下降11%左右，因心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）的入院率增加了8.6%，因CVD死亡的患者近40%～50%。血管鈣化是慢性腎衰竭患者心血管事件發(fā)生的高危因素[2]。本文謹就慢性腎衰竭患者血管鈣化機制的進展作一綜述。1血管鈣化的概述16血管鈣化是慢性腎臟病相關性心血管疾病重要的病理表現(xiàn)[2]，包括兩種類型：①內(nèi)膜鈣化：大血管和冠狀動脈內(nèi)膜是其發(fā)生的主要部位，表現(xiàn)為內(nèi)膜增生伴富含脂質(zhì)的巨噬細胞浸潤，可使血管的管腔阻塞、血流減少，最終導致組織的缺血和壞死，是動脈粥樣硬化的后果和標志。②中膜

3、鈣化：大、中動脈的平滑肌肌層是其發(fā)生的主要部位，以鈣化為特點，表現(xiàn)為血管僵硬，順應性降低[3]。基質(zhì)小囊泡為核心的磷酸鈣磷灰石在動脈中層的沉積，不伴血管內(nèi)膜增生及富含脂質(zhì)的巨噬細胞的浸潤是其主要病理表現(xiàn)。慢性腎衰竭的血管鈣化被認為是獨立于動脈粥樣硬化的血管中膜鈣化。2血管鈣化的發(fā)生機制目前慢性腎衰竭患者血管鈣化的病因和發(fā)病機制仍不明確。研究顯示[4]，慢性腎衰竭時過飽和的血鈣、磷被動沉積在受損的血管壁上進而形成血管鈣化。Duer等[5]卻認為血管鈣化的病理類似于骨鈣化的生理過程，鈣磷等礦物質(zhì)的沉積并不能完全解釋血管鈣化的形成，而平滑肌細胞介導的主動調(diào)節(jié)過程可能

4、也是血管鈣化的發(fā)生機制之一。目前國內(nèi)外對慢性腎衰竭血管鈣化的機制研究主要集中于以下兩個方面：2.1血管平滑肌細胞病變參與血管鈣化2.1.1血管平滑肌細胞的凋亡參與血管鈣化16Bobryshev等[6]認為在血管鈣化部位的血管平滑肌細胞（VSMC）釋放基質(zhì)囊泡是VSMC死亡的結(jié)果。研究顯示[7，8]，凋亡的VSMC釋放凋亡小體，此凋亡小體富含鈣與膜結(jié)合的小泡，類似于軟骨細胞釋放的基質(zhì)小囊泡。參與鈣化的始動物質(zhì)包括了基質(zhì)小囊泡的幾種內(nèi)在成分鈣結(jié)合蛋白、磷脂和Annexins（Ⅱ，Ⅴ，Ⅳ）?；|(zhì)囊泡內(nèi)的鈣離子積聚、加速鈣化進程的可能原因是基質(zhì)囊泡鈣通道的活性被與基質(zhì)

5、小囊泡相關聯(lián)的Ⅱ型和X型膠原通過結(jié)合AnnexinsV而激活。Shroff等[9]研究顯示血液透析可通過誘導血管平滑肌細胞凋亡而加速慢性腎衰竭患者血管中層的鈣化。由此可提示VSMC凋亡，釋放基質(zhì)囊泡，啟動血管鈣化，可能是慢性腎衰竭血管鈣化的始發(fā)機制。2.1.2血管平滑肌細胞的表型改變參與血管鈣化研究己證實[10]，成骨細胞和VSMC均起源于相同的骨髓間充質(zhì)干細胞，VSMC通常保留其多能性，具有轉(zhuǎn)分化為類似成骨樣細胞的潛在能力；而尿毒癥患者血管壁有大量鈣鹽沉積，鈣化血管的VSMCs成骨相關蛋白骨形成蛋白2（bonemorphogeneticprotein2，BM

6、P2）及成骨關鍵的轉(zhuǎn)錄因子（osteoblasttranscriptionfactorcorebindingfactoralphasubunit1/Runt-relatedtranscriptionfactor162，Cbf？1/Runx2）表達上調(diào)，骨細胞基質(zhì)鈣化相關蛋白堿性磷酸酶（AKP）、骨鈣素（Osteocalcin）、骨橋蛋白（OPN）表達上調(diào)，VSMC特異標志物——平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達下調(diào)。近年來對大鼠血管鈣化模型研究發(fā)現(xiàn)，血管中膜收縮型的VSMC細胞表型在各種致鈣化因素刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣煞置谛?，從而進展為成骨樣細胞表型[11]。這表明

7、VSMC向成骨樣細胞轉(zhuǎn)分化可能是慢性腎衰竭血管鈣化的關鍵環(huán)節(jié)。Kanno等[12]研究顯示，一氧化氮可通過阻斷TGF-β信號通路而抑制VSMC向成骨樣細胞的轉(zhuǎn)分化，這表明TGF-β可能參與了VSMC向成骨樣細胞轉(zhuǎn)分化的病理生理過程。文獻報道[13]，蛋白激酶C（PKC）通路的活化能夠上調(diào)間充質(zhì)細胞系（C3H10TX/2）IABMP2受體相關蛋白表達，增強BMP2的作用，介導該細胞向成骨細胞分化。Chen等[20]研究顯示，高糖培養(yǎng)VSMC的Cbfα1及其下游蛋白骨鈣素的表達上調(diào)以及AKP活性增加，而PKC抑制劑能減輕上述表現(xiàn)。這提示PKC可能參與VSMC向成骨

8、樣細胞轉(zhuǎn)分化的病理生理過程。2.2促發(fā)