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1、8牛津小學(xué)英語5AUnit5ReviewandcheckLet'ssing.YangLing'shouseWhat’sunderthebed?There’safootballunderthebed.Therearesomeglassesonthetable.Thereisn’tapencilonthedesk.Therearen’tanychairsbehindthetable.DictationHomework抄寫單詞和四會(huì)句型。用自己的居室編新對(duì)話。中藥單體及有效部位新藥研發(fā)的思路、技術(shù)要求及有關(guān)問題周?。ㄖ袊茖W(xué)院昆明植物研究所）二ΟΟ六年九月一、廣義中藥
2、（傳統(tǒng)中藥、民族藥、民間藥）單體的研發(fā)(一）天然藥物單體（Naturalpurecompounddrug）與一般純化合物或新化合物不同，是指一類有治療作用或有益健康的單體，根據(jù)單體的重要程度，可分為三類：1.先導(dǎo)化合物：這是研發(fā)新藥的主要追求。它本身已可作藥用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用強(qiáng)度不夠、物理和化學(xué)性能欠佳等。但是它通過合成（手性碳≤2，合成難度中等）、結(jié)構(gòu)修飾與簡(jiǎn)化形成一類新的療效更好的藥物。先導(dǎo)化合物能治療重大疾病則更有價(jià)值。例1：喜樹堿（camptothecine）→10羥基喜樹堿→Irinotecan→Topotecancamptothe
3、cine例2：青蒿素（arteannuin）→二氫青蒿素→蒿甲醚或蒿酯鈉新過氧化合物：金剛烷過氧化合物（美）雙過氧化合物（日）arteannuinhuperzineA有些先導(dǎo)化合物如石杉?jí)A甲（huperzineA）也有較小的修飾空間。有時(shí)可考慮放棄化合物大部分結(jié)構(gòu)，只合成部分功能結(jié)構(gòu)。2．候選化合物：重要性遜于先導(dǎo)化合物，有成藥的可能性，也有通過修飾成藥的空間，甚至修飾成新的擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)物質(zhì)，如某些黃酮苷是已知化合物，可利用羥基修飾，又如聯(lián)苯雙酯（bifendate）。3．生物活性化合物：對(duì)疾病的某一靶點(diǎn)如酶、細(xì)胞、或適宜實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的某一器官或行為模型，顯示了一定
4、作用，不優(yōu)于對(duì)照藥物。但如化合物較對(duì)照藥物易得（如資源豐富），也可用作藥物或功能食品。（二）藥用單體的研發(fā)思路1．一般思路（1）建立提取物庫，分傳統(tǒng)中藥庫、民族藥庫、民間藥庫、無使用背景生物庫，有藥用背景的藥物庫機(jī)率較大。（2）篩選：大通量篩選（適用大的研發(fā)機(jī)構(gòu)），針對(duì)某一疾病建立篩選模型（適用中小企業(yè)或課題組）。（3）篩選模型：酶（如HIV-RT酶、肝、心）、細(xì)胞（如腫瘤）、組織（如血管條、子宮條）、小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。（4）藥理和毒理研究。（5）申請(qǐng)專利。（6）申報(bào)藥物。2．創(chuàng)新藥物思路（1）發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，認(rèn)真研究作用機(jī)理，組織有活力的專家擴(kuò)大戰(zhàn)果，堅(jiān)持不懈，
5、不斷申請(qǐng)專利保護(hù)，我國這方面教訓(xùn)較多。（2）提升候選化合物至先導(dǎo)化合物和藥物也有潛力。（3）對(duì)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的單體藥物通過結(jié)構(gòu)修飾，形成更好的有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥。眾所周知抗菌素有耐藥性，國際通用做法是推出第一代時(shí)就已有研出第二代，同時(shí)研發(fā)第三代?？股厥轻t(yī)院用藥的大頭?？上覈祟I(lǐng)域很弱。植物抗菌藥黃連素（berberine）在我國已使用近三十年，無抗藥性，近已發(fā)表無抗藥性的機(jī)理，我國應(yīng)立即加速進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增加抗菌譜，增加療效。我希望我國企業(yè)家重視我的建議。berberinepalmatine（三）技術(shù)要求1．化合物的純度最好在99%以上（應(yīng)按SFDA要求），雜質(zhì)
6、的結(jié)構(gòu)要基本清楚并證明無害。2．手性化合物要拆分，并經(jīng)藥理和毒理證明，二者相同或相似后，可用消旋體。3．重金屬不超標(biāo)。4．微生物指標(biāo)達(dá)標(biāo)。5．制劑要方便使用。3.重大疾病與常見病、多發(fā)病藥物并舉二、廣義中藥有效部位的研發(fā)（一）廣義中藥有效部位：應(yīng)根據(jù)原料藥的使用歷史或藥效成分組研發(fā)有效部位。1.總提取物：如人參、大蒜。我以為藥用乙醇提取物即可，不必分有效部位。我研究過三七和人參皂苷，我從不認(rèn)為非皂苷部位為無效成分，最近新研究結(jié)果證明非皂苷部位也有活性。2.總提取物簡(jiǎn)單分離（如大孔樹脂，可藥用且經(jīng)處理）即得有效部位，如黃芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。3.
7、溶劑劃分：常規(guī)做法是依次石油醚、乙酸乙酯、正丁醇提取得到有效部位（經(jīng)篩選和藥理證明）。4.總生物堿：有時(shí)可用總堿，有時(shí)要控制毒性成分含量，如附子，去酯二萜生物堿的毒性僅為帶酯二萜生物堿的千分之一，應(yīng)控制后者含量。5.經(jīng)各種柱層析得有效部位。6.超臨界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。（二）有效部位研發(fā)思路1．用有效部位單獨(dú)成藥：如三七皂苷形成的血塞通。2．用有效部位組成復(fù)方，根據(jù)古方或驗(yàn)方組成復(fù)方。據(jù)我提出的多靶作用機(jī)理組成復(fù)方。有效復(fù)方的二次開發(fā)。3.加入和有效部位藥效相同或相似的具有物質(zhì)專利單體的新復(fù)方，使復(fù)方有專利。（三）技術(shù)要求1．有效部位所含化合物
8、要含有多少？這是有爭(zhēng)議的
