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1、蛋白質藥物的PEG化學修飾1.迅速被體內酶降解2.腎小球過濾清除3.抗原－抗體反應4.溶解度差導致沉淀蛋白質藥物在使用中出現(xiàn)的問題TC實際濃度理想濃度體外聚乙二醇修飾（PEG化）(1)增大藥物分子量，避免被腎小球過濾(2)阻礙蛋白酶的降解作用(3)屏蔽藥物的免疫位點(4)增加藥物在體液中的溶解度(5)與藥物間的化學鍵在體內隨時間水解，緩慢釋放藥物+蛋白或多肽偶聯(lián)物聚乙二醇CH3(-O-CH-CH)n-OH國際上PEG修飾技術的研究進展美國Rutgers大學Davis教授70年代的工作甲氧基PEG的應用美國Enzon公司美國最早從事PEG修飾蛋白質藥物的公司美國Shearwaters
2、公司各種PEG修飾劑的生產商美國羅氏、先靈寶雅、安進PEG藥物：PEG-INF，PEG-G-CSF其它：輝瑞、默克、葛蘭素史克、施貴寶。。。國內PEG修飾技術的研究進展國家863重大機密項目：人工血液代用品的研制，1997-2000中國科學院重點項目：血液代用品和血液凈化，2001-2005國家重大科技專項課題《創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化》：長效基因工程蛋白質和多肽制劑關鍵技術，2002-2005國家863重點項目課題：核酸和多肽的修飾和劑型化技術，2007-2010PEG修飾血紅蛋白：I期臨床（中科院過程所、凱正公司）PEG修飾G-CSF：III期臨床（格蘭百克）修飾粒細胞集落刺激因子
3、（rhG-CSF）延長半衰期修飾人腫瘤壞死因子消除副作用修飾白介素I受體拮抗劑（rhIL-1Ra）延長半衰期修飾牛胰核糖核酸酶（RNase）提高抗腫瘤活性修飾超氧化物歧化酶（SOD）提高半衰期修飾天冬酰氨酶（Aspartase）克服免疫原性提高半衰期修飾人干擾素（IFN）提高半衰期修飾血紅蛋白（Hb）血液代用品修飾胰島素提高半衰期我國在PEG修飾蛋白質方面的一些工作二、PEG修飾劑的研發(fā)Sc-PEG專利分析以PEG-OH為原料的必然途徑CH3OCH2CH2(OCH2CH2)nOH+光氣+NHSCH3OCH2CH2(OCH2CH2)nO-C-O-N+NH2——G-CSFOOOCH3O
4、CH2CH2(OCH2CH2)nO-C-NH——G-CSFO單鏈修飾：(SC-PEG)Roche公司的長效干擾素產品專利分析同樣是以PEG-OH為原料的必然途徑雙鏈修飾：新的修飾策略采用新方法制備新的修飾劑以PEG-COOH（CM-PEG)為原料的必然途徑，已獲專利CH3(OCH2CH2)nOCH2CH2OHCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-O-N+NH2——G-CSFOOO單鏈修飾：CH3(OCH2CH2)nOCH2COOHCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH——G-CSFO(CM-PEG)我們的策略以PEG-COOH為原料的必然途徑CH3(OCH2CH2)nO-C
5、H2C-NHOOO雙鏈修飾：CH3(OCH2CH2)nOCH2COOH+LysineOCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH-O(CH2)3CH2CH-C-O-N+NH2——IFNCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NHOOCH3(OCH2CH2)nO-CH2C-NH-O(CH2)3CH2CH-C-NH——IFN1、PEG修飾劑的批量制備取得了成功取得的主要進展分枝型ZL01141745.5分叉(長尾)型ZL03100736.8可逆型ZL03105003.4不可逆型200410029577.1ZL02120740.2異端基雙官能團200410029577.1聚乙二醇修飾劑
6、產品產品號末端基團分子量包裝（g）價格（￥）mPEG-OH5-OH5K100103500700mPEG-OH10-OH10K1001070001400mPEG-OH20-OH20K1001070001400mPEG-COOH5-COOH5K10010100002000mPEG-COOH10-COOH10K10010150003000mPEG-COOH20-COOH20K10010200004000MPEG-NHS5-N-羥基琥珀酰亞胺5K1001052000040002000MPEG-NHS10-N-羥基琥珀酰亞胺10K1001053000060003000MPEG-NHS20-N
7、-羥基琥珀酰亞胺20K1001053500070003500三、藥用蛋白的PEG修飾方法創(chuàng)新技術（反應器技術和產物移走技術）①振蕩反應器②流加反應器③緩釋反應器④固相反應方式⑥膜耦合反應方式⑤雙水相反應方式Q.Yun,R.Yang,T.Chen,J.Bi,G.Ma,ZSu.J.Biotechnology,2005,118:67-74中國發(fā)明專利，申請?zhí)?00510114930.0中國發(fā)明專利，申請?zhí)?4100295771.修飾反應器設計—PEG-pellet反應器吸附
