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1、介孔二氧化硅納米顆粒應(yīng)用于可控藥物釋放摘要通過對介孔二氧化硅納米粒子(MSN)載藥機(jī)理、藥物控釋機(jī)理（PH響應(yīng)、光響應(yīng)、溫度響應(yīng)、酶響應(yīng)及競爭性結(jié)合響應(yīng)）、靶向方法（配體靶向、磁靶向、量子點(diǎn)應(yīng)用于靶向）的介紹，對MSN在可控藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用加以綜述。關(guān)鍵詞介孔二氧化硅納米粒子；藥物傳輸；控制釋放；靶向；量子點(diǎn)。近年來，介孔材料由于其獨(dú)特的優(yōu)異性能成為了研究開發(fā)的熱點(diǎn)，在催化、吸附分離、藥物釋放等領(lǐng)域的應(yīng)用前景更使其備受關(guān)注。1992年，Kresge等，首次在Nature雜志上報道了一類以硅鋁酸鹽為基的新穎的
2、介孔氧化硅材料，M41S，其中以命名為MCM-41的材料最引人注目其特點(diǎn)是孔道大小均勻、六方有序排列、孔徑在1。5-10nm范圍可以連續(xù)調(diào)節(jié)，具有高的比表面積和較好的熱穩(wěn)定及水熱穩(wěn)定性，從而將分子篩的規(guī)則孔徑從微孔范圍拓展到介孔領(lǐng)域這對于在沸石分子篩中難以完成的大分子催化、吸附與分離等過程，無疑展示了廣闊的應(yīng)用前景。可控藥物傳輸系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的靶向釋放，有利于提高藥效，降低藥物的毒副作用，在疾病治療和醫(yī)療保健等方面具有誘人的應(yīng)用潛力和廣闊的應(yīng)用前景，已成為藥劑學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等眾多學(xué)科研究
3、的熱點(diǎn)[1-6]。許多藥物都具有較高的細(xì)胞毒性，在殺死病毒細(xì)胞的同時，也會嚴(yán)重?fù)p傷人體正常細(xì)胞。因此，理想的可控藥物傳輸系統(tǒng)不僅應(yīng)具有良好的生物相容性，較高的載藥率和包封率，良好的細(xì)胞或組織特異性——即靶向性；還應(yīng)具有在達(dá)到目標(biāo)病灶部位之前不釋放藥物分子，到達(dá)病灶部位后才以適當(dāng)?shù)乃俣柔尫懦鏊幬锓肿拥奶匦?。介孔SiO2納米粒子(mesoporoussilicananoparticles，MSN)具有在2～50nm范圍內(nèi)可連續(xù)調(diào)節(jié)的均一介孔孔徑、規(guī)則的孔道、穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)、易于修飾的內(nèi)外表面和無生理毒性等特點(diǎn)，非常
4、適合用作藥物分子的載體。同時，MSN具有巨大的比表面積(＞900m2/g)和比孔容(＞0。9cm3/g)，可以在孔道內(nèi)負(fù)載各種藥物，并可對藥物起到緩釋作用，提高藥效的持久性。因此，近年來MSN在可控藥物傳輸系統(tǒng)方面的應(yīng)用日益得到重視，本文通過對MSN載藥機(jī)理[7]、藥物控釋機(jī)理[8]和靶向方法[9-14]的介紹，對MSN在可控藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用[15-17]加以綜述。1、介孔二氧化硅納米顆粒1992年，Kresge等首次合成出MCM-41型介孔分子篩，這種具有規(guī)則孔道結(jié)構(gòu)的介孔納米微球立即吸引了廣泛的關(guān)注，并
5、得到了快速的發(fā)展。MSN是利用有機(jī)分子(表面活性劑或兩親性嵌段聚合物)作為模板劑，與無機(jī)硅源進(jìn)行界面反應(yīng)，形成由二氧化硅包裹的規(guī)則有序的組裝體，通過煅燒或溶劑萃取法除去模板劑后，保留下二氧化硅無機(jī)骨架，從而形成的多孔納米結(jié)構(gòu)材料。通過選擇不同的模板劑和采用不同的合成方法可得到不同結(jié)構(gòu)特征的介孔材料。1。1MSN的生物相容性MSN要在可控藥物傳輸系統(tǒng)中取得實(shí)際應(yīng)用，首先要考慮的一個問題就是其生物相容性。Lin課題組研究了MSN對動物細(xì)胞的生存能力和繁殖能力的影響，結(jié)果表明當(dāng)MSN濃度低于每105個細(xì)胞100μg/
6、mL時，細(xì)胞的生存能力和繁殖能力基本不受影響，即使在第7個細(xì)胞周期也是如此，他們還通過選擇性DNA染色結(jié)合流式細(xì)胞儀分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吸收MSN后仍舊保留了完整的細(xì)胞膜，顯微鏡觀察可以看到細(xì)胞形態(tài)正常，3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽比色法(MTT)測試結(jié)果表明線粒體活性仍然處于正常水平，雖然MSN的長期生物相容性與生物降解性還沒有得到深入的研究，但最近的一篇報道顯示，硅膠植入動物體內(nèi)后，在長達(dá)42d內(nèi)未顯示任何毒副作用。因此可以認(rèn)為，MSN具有良好的生物相容性，可以用作藥物載體。1。2MS
7、N的細(xì)胞內(nèi)吞Hoekstra等研究發(fā)現(xiàn)非噬菌類真核細(xì)胞可以內(nèi)吞尺寸達(dá)500nm的乳膠粒子，內(nèi)吞效率隨著粒子尺寸的減小而增加，當(dāng)粒子尺寸在200nm左右或更小時吸收效率最高，但未觀察到粒徑大于1μm的粒子的吸收。MSN具有在50～300nm范圍內(nèi)可調(diào)的粒徑，這使得MSN可以通過內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，有效地將藥物輸送到細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞吸收通常是靠被吸收物質(zhì)與細(xì)胞膜結(jié)合受體(如低密度脂蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體)之間的特定結(jié)合力來實(shí)現(xiàn)的。但是沒有相應(yīng)受體的物質(zhì)，仍能通過細(xì)胞內(nèi)吞或胞飲作用而被吸收。MSN與磷脂之間有較強(qiáng)的親和力，可以
8、通過這種高親和力吸附在細(xì)胞表面，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞內(nèi)吞。體外細(xì)胞試驗結(jié)果表明MSN可以有效地被各種哺乳動物細(xì)胞內(nèi)吞，如癌細(xì)胞(HeLa，CHO，lung，PANC-1)、非癌細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)、肝、內(nèi)皮)、小噬細(xì)胞、干細(xì)胞(3TL3，間葉細(xì)胞)等MSN的內(nèi)吞過程(如圖1所示)非?？?，通常引入MSN30min后，即可在細(xì)胞內(nèi)觀察到被內(nèi)吞的MSN。圖1HeLa細(xì)胞內(nèi)吞MSN的TEM照片為了弄清細(xì)胞內(nèi)
