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抗結核病藥Anti-tuberculosisdrugs
1學習目標1.掌握一線抗結核藥的作用原理、特點、用途及不良反應及防治。2.了解二線抗結核藥的作用特點。3.掌握抗結核藥的應用原則。
2流行病學概況全國現(xiàn)有結核病人600萬左右年死亡人數(shù)25萬左右WHO估計全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高
3一線藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺二線藥：卡那霉素、阿米卡星、PAS、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺
4異煙肼（isoniazid,rimifon,雷米封）是抗TB作用最強的首選藥
5【優(yōu)點】1.給藥途徑廣：po、im、v、腔內2.穿透力強，體內分布均勻：Vd=0.6L/kg（1）可透入細胞內，殺死巨噬細胞內TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿
63.耐藥性可產生，但無交叉耐藥（1）耐藥菌對人體毒力?，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無交叉耐藥（4）合并用藥，顯著?其耐藥性4.療效好，毒性低
7【作用特點及機制】作用強：MIC0.025?g/ml低濃度抑菌，高濃度殺菌(10?g/ml）對繁殖期作用更強（浸潤性、急粟）【機理】抑制胞壁分支菌酸合成，使細胞喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。專一性強
8【藥動學】吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1~2小時達峰值濃度t1/22~3小時（慢代謝型）分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結，纖維病灶等代謝：肝乙?；?、慢型）排泄：原型和代謝產物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄
9快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼??易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙?；ǜ危┞x型（黃種人占26%）：原型異煙肼??易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性
10【臨床應用】治療各型結核的首選藥，聯(lián)合用藥輕癥早期或預防可單獨用藥1.急粟、結腦：大劑量（10~20mg/kg/d）口服或靜滴2.普通結核：1次/d晨起空腹頓（0.2~0.3/d）2~3次/w較大劑量間歇療法
11【不良反應】1.神經(jīng)系統(tǒng)（1）C.N.S一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失大劑量（?500mg/d，或慢乙?；停┛芍戮袷С＃喝缗d奮、神經(jīng)錯亂、驚厥等癲癇、精神病史、嗜酒者慎用
12（2）周圍神經(jīng)炎四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等原因：VitB6缺乏所致?異煙肼結構與B6相似，與B6競爭性拮抗，阻礙B6形成輔酶?B6排泄??異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，B6利用?要補充VitB6
13谷氨酸脫羧酶（B6）脫羧?-氨基丁酸
142.肝毒性可致暫時性轉氨酶?、黃疸、肝小葉壞死，快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致）定期查肝功能與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應注意
15【藥物相互作用】1.肝藥酶抑制作用，苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血濃度2.VitB6、皮質激素本藥療效3.乙醇增加其肝毒性
16利福平（rifampicin）為利福霉素的人工半合成品廣譜抗菌藥
17【抗菌作用】G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒廣譜G+、G-球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌TB麻風桿菌強敏感
18機理：抑制依賴DNA的RNA多聚酶?阻mRNA合成?抑菌、殺菌耐藥性：易產生；不宜單用?？赡苁荝NA多聚酶β亞單位突變，結合減少
19【藥動學】吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持12h，餐后服，主張晨頓服，與PAS合用應間隔6h分布：均勻代謝：乙酰化排泄：主要為膽汁、腎排不宜尿、大便、唾液、痰、淚液呈橘紅色；鞏膜、皮膚可黃染
20【臨床應用】1.結核適合于各型結核，聯(lián)合用藥2.麻風為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強3.其他細菌感染耐藥金葡及其他細菌感染：如：肺炎、肺膿腫、心內膜炎、敗血癥、膽道感染、細菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等
21【不良反應】1.消化道刺激癥狀2.肝毒性：轉氨酶?、肝腫大、黃疸等定期復查肝功能3.過敏反應：皮疹、藥熱、血小板及白細胞?或“流感綜合征”—多見于大劑量間歇療法（1~2次/w）
224.神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟失調、精神紊亂等5.致畸：早孕禁用6.肝藥酶誘導?自身誘導?加速某些藥物代謝：皮質激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等
23利福噴汀（rifapentine）利福定（rifandin）抗菌機制、臨床應用、不良反應等均同利福平，有交叉耐藥利福噴汀為長效，2次/w，與利福平每日給藥療效相當
24乙胺丁醇（Ethambutol）1.抗菌作用為一線抗結核藥，細胞內、外抗菌，對耐藥株有效，但對其他細菌無效機制：與Mg2+結合抑制RNA合成2.臨床應用（1）單用可產生耐藥性，需聯(lián)合用藥（2）以15mg/kg/d為宜
253.不良反應：少見（1）球后視神經(jīng)炎：視力?，紅綠色盲，可逆性與劑量療程有關。劑量=15mg/kg/d時，視覺障礙?1%劑量?25mg/kg/d時，視覺障礙達5%需定期做眼科檢查（2）其他：偶有過敏反應，肝損，高尿酸血癥
26鏈霉素（streptomycin）治療TB的第一個藥物對浸潤性、粟粒性結核療效好（接近異煙肼）穿透力差（Vd=0.25l/kg）：易產生耐藥性，必聯(lián)合用藥毒性大，?1g/d為宜，或2-3次/w，療程2~3月難進入細胞，對纖維化、干酪化厚壁空洞、骨結核、結腦療效差
27吡嗪酰胺（pyrazinamide）抗結核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7時無活性）口服易吸收，通透性好（細胞內、腦脊液可達高濃度）無交叉耐藥毒性較大肝損害：轉氨酶?、黃疸誘發(fā)痛風、關節(jié)痛等（減少尿酸排泄）現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強化治療
28對氨水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）作用弱，為二線抗TB藥毒性小單用耐藥慢（4月才產生）作為聯(lián)合化療的輔助用藥
29抗結核藥的用藥原則1.早期用藥如早期浸潤性結核（1）病灶區(qū)血液供應未受損害，藥物易達病灶區(qū)（2）病變可復性大，修復機能強（3）結核桿菌對藥物敏感性高重點
302.聯(lián)合用藥目的:（1）?療效（2）延緩耐藥性產生（3）?毒性（適當降低單藥劑量）用法:以異煙肼為基礎，加1~2種均可；重癥（急粟、腎結核、結腦）可三聯(lián)、四聯(lián)
313.堅持全療程規(guī)律用藥（1）長療程法（18個月）①初始：較強藥物聯(lián)合治療6~9個月左右?癥狀消失、空洞關閉、痰菌陰性②鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）
32（2）短程療法（6個月，2HRZ/4HR）為強效療法——適于初治①一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2個月②異煙肼+利福平4個月（可間歇療法）優(yōu)點：1.療效好，復發(fā)率低2.患者順應性好，康復早3.毒性反應輕
334.適量劑量適當，以保證療效和避免毒性病情、用藥、復查等最好在醫(yī)務人員督視下，確保規(guī)范治療
34小結1.異煙肼抗TB機制抑制TB胞壁分支菌酸合成2.各型結核首選藥是異煙肼3.異煙肼的不良反應有哪些，如何防治中樞興奮，加VB6；肝損，定期檢查肝功等4.抗結核病藥的用藥原則
