【同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)】優(yōu)質(zhì)課《醫(yī)學(xué)微生物學(xué)》第31章-皰疹病毒

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【同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)】優(yōu)質(zhì)課全國特級(jí)教師江新歡博士教授《醫(yī)學(xué)微生物學(xué)》第31章皰疹病毒

1重點(diǎn)與難點(diǎn)1.單純皰疹病毒的致病性原發(fā)感染及復(fù)發(fā)感染（病毒潛伏與激活）2.水痘-帶狀皰疹病毒的致病性原發(fā)感染及復(fù)發(fā)感染（病毒潛伏與激活）3.巨細(xì)胞病毒的致病性先天性感染、新生兒感染、病毒激活感染4.EB病毒的致病性原發(fā)感染及復(fù)發(fā)感染（病毒潛伏與激活）EV感染與腫瘤

2HHV的特性：包膜：球形,150～200nm核衣殼：立體對(duì)稱基因組：dsDNA，編碼多種蛋白和酶增殖：核內(nèi)復(fù)制，融合成多核巨細(xì)胞感染類型：原發(fā)感染、潛伏感染、復(fù)發(fā)感染免疫：CMI控制HHV感染

3皰疹病毒亞科“-herpesviridae”皰疹病毒屬“-virus”正式命名“Human-Herpesvirus”常用名Alpha（α）Simplex人皰疹病毒1型（HHV-1）單純皰疹病毒1型（HSV-1）人皰疹病毒2型（HHV-2）單純皰疹病毒2型（HSV-2）Varicello人皰疹病毒3型（HHV-3）水痘帶狀皰疹病毒（VZV）Beta（β）Cytomegalo人皰疹病毒5型（HHV-5）人巨細(xì)胞病毒（HCMV）Roseolo人皰疹病毒6型（HHV-6）人皰疹病毒6型(HHV-6)人皰疹病毒7型（HHV-7）人皰疹病毒7型(HHV-7)Gamma（γ）Lymphocrypto人皰疹病毒4型（HHV-4）EB病毒(EBV)Rhadino人皰疹病毒8型（HHV-8）卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）人皰疹病毒的分類

4Herpessimplexvirus,HSV，（HHV-1，HHV-2）第一節(jié)單純皰疹病毒

5血清型：HSV-1和HSV-2基因組：150kb,編碼70多種蛋白病毒編碼蛋白的功能：病毒結(jié)構(gòu)蛋白：衣殼蛋白包膜糖蛋白：gC，gL，gE等參與病毒增殖：DNA聚合酶、TK一、生物學(xué)性狀

6與宿主細(xì)胞相互作用：粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH融合蛋白：gB等。免疫逃逸：gC，gE/gL復(fù)合物；血清型分型：gG（型特異性糖蛋白）gG-1代表HSV-1，gG-2為HSV-2

7傳播途徑密切接觸傳播：唾液、陰道分泌物，皰疹液，接吻，共用杯子，牙刷等性接觸；垂直傳播皰疹液（手，眼，皮膚）傳播二、致病性與免疫性

8HSV感染較普遍密切接觸和性接觸經(jīng)粘膜和破損皮膚-上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制皰疹液中充滿病毒顆粒，具有傳染性，皰疹基底部見多核巨細(xì)胞；-神經(jīng)細(xì)胞為潛伏感染皮膚損傷性水皰

9原發(fā)感染表現(xiàn)：粘膜與皮膚的局部皰疹HSV-1：腰以上感染為主唇皰疹齦口炎角膜結(jié)膜炎等

10HSV-2：腰以下及生殖器感染為主生殖系統(tǒng)皰疹、新生兒皰疹等

11潛伏感染原發(fā)感染后,HSV由感覺神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)HSV-1:三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié)HSV-2:骶神經(jīng)節(jié)潛伏的HSV不復(fù)制，對(duì)抗病毒藥物不敏感

12復(fù)發(fā)性感染非特異性刺激：發(fā)熱、月經(jīng)、感染等激活潛伏病毒沿感覺神經(jīng)纖維下行到末梢（原發(fā)部位）感染粘膜或皮膚上皮細(xì)胞免疫記憶反應(yīng)病程短,組織損傷輕,感染局限

13免疫IFN和NK細(xì)胞：限制原發(fā)感染發(fā)展中和抗體：阻斷病毒擴(kuò)散細(xì)胞免疫：控制和消除HSV感染

14檢測(cè)核酸PCR或原位雜交檢測(cè)HSV的DNA檢測(cè)抗原刮取皰疹基底部組織熒光素或酶標(biāo)記抗體染色檢查細(xì)胞內(nèi)皰疹病毒抗原分離病毒標(biāo)本：水皰液、唾液或CSF細(xì)胞：BHK-21，VeroCPE：細(xì)胞腫脹；融合細(xì)胞；包涵體三、微生物學(xué)檢查法

15Varicellazostervirus，VZV（HHV-3）第二節(jié)水痘-帶狀皰疹病毒

16與HSV相似點(diǎn)：①潛伏于神經(jīng)細(xì)胞，引起復(fù)發(fā)感染②細(xì)胞免疫限制和防治重癥水痘③皮膚損傷以水皰為特征，皰液中含大量病毒顆粒④編碼TK等,對(duì)抗病毒藥物敏感與HSV不同點(diǎn)：①經(jīng)呼吸道以及接觸傳播②通過病毒血癥播散至皮膚一、生物學(xué)性狀

17水痘（原發(fā)感染）好發(fā)于3～6歲兒童冬春季流行二、致病性與免疫性帶狀皰疹（復(fù)發(fā)感染）病毒潛伏在神經(jīng)節(jié)，病毒激活后引發(fā)（緊張壓力或免疫力低下等因素）

18VSV原發(fā)感染和潛伏感染

19VZV復(fù)發(fā)性感染

20診斷：臨床表現(xiàn)典型，無需進(jìn)行微生物學(xué)檢查病毒檢測(cè)似HSV：核酸、抗原、分離等。治療：①無環(huán)鳥苷等；②IFN：限制疾病、緩解局部癥狀。預(yù)防：減毒活疫苗；接觸病毒72小時(shí)以內(nèi)，注射VZIG（帶狀皰疹免疫球蛋白）進(jìn)行緊急預(yù)防（被動(dòng)免疫）。三、微生物學(xué)檢查法與防治

21Humancytomegalovirus,HCMV（HHV5）第三節(jié)人巨細(xì)胞病毒

22形態(tài)結(jié)構(gòu)：與HSV相似宿主范圍：僅感染人僅成纖維細(xì)胞中增殖復(fù)制周期為36～48小時(shí)細(xì)胞病變出現(xiàn)需2～6周：細(xì)胞變圓、膨脹、核變大、形成巨細(xì)胞，核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體一、生物學(xué)性狀

23HCMV感染病毒增殖:各種腔管道上皮細(xì)胞內(nèi)血、唾液、乳液、尿、陰道分泌物等含病毒傳播途徑:經(jīng)胎盤傳至胎兒、產(chǎn)道至新生兒乳液和唾液至兒童輸血和器官移植傳播接觸性感染，包括性接觸二、致病性與免疫性

24原發(fā)感染兒童和成人通常隱性感染；單核細(xì)胞增多癥潛伏感染多數(shù)長期帶毒；潛伏部位：唾液腺、乳腺、腎、白細(xì)胞等；長期或間歇地自唾液、乳汁、尿液、精液或?qū)m頸分泌物中排出病毒。復(fù)發(fā)性感染器官移植、AIDS、白血病和淋巴瘤等；長期用免疫抑制劑、激活潛伏病毒；引起肺炎、結(jié)腸炎和腦膜炎等。

25新生兒感染：經(jīng)產(chǎn)道感染或出生后數(shù)周由母體（尿或乳汁中的病毒）或護(hù)理人員排出的病毒所引起的感染，少數(shù)表現(xiàn)為短暫的間質(zhì)性肺炎、肝脾輕度腫大、黃疸，多無明顯癥狀但排毒。先天性感染：經(jīng)胎盤感染胎兒-死胎或先天性疾病巨細(xì)胞包涵體?。焊纹⒛[大、黃疸、溶血性貧血等；以及神經(jīng)系統(tǒng)損傷：耳聾和智力低下等。

26細(xì)胞培養(yǎng)：成纖維細(xì)胞中增殖，生長慢，CPE需2～6周，可用免疫熒光檢測(cè)病毒抗原ELISA：HCMV-IgM；近期感染；胎兒感染快速診斷：檢測(cè)病毒核酸HCMVCPE包涵體三、微生物學(xué)檢查法

27異嗜性抗體的檢測(cè)輔助診斷,傳染性單核細(xì)胞增多癥。交叉抗體：IgM型抗體，有診斷價(jià)值（早期診斷、近期感染）；效價(jià)>1:224。非特異凝集牛、綿羊RBC；出現(xiàn)早，發(fā)病3～4周內(nèi)達(dá)高峰；恢復(fù)期逐漸下降至消失。缺點(diǎn)：假陽性（正常人,血清病等）防治原則：嬰兒室發(fā)現(xiàn)HCMV感染時(shí)應(yīng)將患兒隔離，孕婦要避免接觸CMV感染者；可用高滴度抗HCMV免疫球蛋白及抗病毒藥物更昔洛韋等聯(lián)合應(yīng)用治療嚴(yán)重HCMV感染。三、微生物學(xué)檢查法

28第四節(jié)EB病毒Epstein-Barrvirus，EBV（HHV4）

29形態(tài)結(jié)構(gòu)類似皰疹病毒，但抗原結(jié)構(gòu)不同一、生物學(xué)性狀常規(guī)方法不能培養(yǎng)潛伏在B細(xì)胞中

30增殖性感染產(chǎn)生的抗原：早期抗原（earlyantigen，EA）：DNA聚合酶活性,表示EBV增殖EA抗體：早期抗體,持續(xù)幾個(gè)月表示近期感染

31衣殼抗原（viralcapsidantigen，VCA）：結(jié)構(gòu)蛋白，存在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核VCA-IgM出現(xiàn)早，消失快VCA-IgG出現(xiàn)晚，持續(xù)幾年EBV膜抗原（membraneantigen,MA）：在細(xì)胞表面，屬包膜糖蛋白MA-IgM表示近期感染MA-IgG可持續(xù)存在

32潛伏感染EBV感染B細(xì)胞或上皮細(xì)胞潛伏感染細(xì)胞含EBV基因組(游離或整合)選擇性表達(dá)潛伏期抗原，刺激B細(xì)胞增生或永生化

33EBV潛伏期抗原核抗原（EBnuclearantigen，EBNA）B細(xì)胞核內(nèi)，為DNA結(jié)合蛋白維持EBV基因組在感染細(xì)胞內(nèi)感染細(xì)胞逃避CTL殺傷與細(xì)胞永生化有關(guān)EBNA抗體：感染晚期,持續(xù)存在潛伏膜蛋白（latentmembraneprotein,LMP）B細(xì)胞表面,致癌蛋白改變細(xì)胞功能,抑制細(xì)胞凋亡阻止?jié)摲《炯せ罟δ?/p>

34Burkitt淋巴瘤96％~100％與EBV相關(guān)瘤細(xì)胞含EBV、DNA和EBNA二、致病性與免疫性

35鼻咽癌：廣東、湖南等地血清：高效價(jià)抗VCA、EAIgG及IgM?？贵w升高常在腫瘤之前。癌組織：EBNA和LMP陽性；PCR查到EBV基因組。鼻咽癌治療后好轉(zhuǎn)，抗體滴度下降。

36傳染性單核細(xì)胞增多癥EBV唾液,接吻,共用杯子和牙刷等口咽部上皮細(xì)胞增殖感染淋巴組織中的B細(xì)胞入血全身性EBV感染表現(xiàn)單核細(xì)胞增多

37傳染源：抗體陽性的隱性感染者和病人。傳播途徑：唾液感染，輸血傳播，未見垂直。免疫性EBV在人群中廣泛存在，EBV抗體陽性率達(dá)90%以上中和抗體能阻止外源性病毒再感染；細(xì)胞和體液免疫不能清除體內(nèi)潛伏的EBV。

38EBV病毒感染致病機(jī)制潛伏期4-7周EBV病毒感染主要臨床表現(xiàn)傳染性單核白細(xì)胞增多癥腺體腫大、發(fā)熱食欲減退、無力咽痛、淋巴腫大肝脾腫大、肝炎接觸EBV腫瘤（不常見）?cofactorsEBV感染口咽上皮細(xì)胞局部B細(xì)胞經(jīng)血傳播肝淋巴結(jié)、脾唾液排出病毒疾病恢復(fù)后排毒持續(xù)數(shù)月鼻咽癌（東南亞）免疫應(yīng)答T細(xì)胞，抗體裂解感染的B細(xì)胞，逐漸清除感染免疫病理（淋巴腺腫大等）及癥狀（細(xì)胞因子釋放）更多的B細(xì)胞被感染限制性感染EBV基因組成環(huán)形潛伏在B細(xì)胞內(nèi)，感染細(xì)胞不裂解多克隆激活I(lǐng)gG水平升高B細(xì)胞永生化?cofactors潛伏EBV激活（器官移植受體淋巴瘤（免疫缺損患者）Burkitt’s淋巴瘤（非洲）

39EBV特異性抗體檢測(cè)EBV感染：VCA-IgM陽性VCA抗體陽性和EBNA抗體陰性EBNA抗體陽性VCA抗體和EBNA抗體陽性

40第五節(jié)新型人皰疹病毒

41人皰疹病毒6型（HHV-6）形態(tài)結(jié)構(gòu)類似HSV，嗜CD4+T淋巴細(xì)胞，也可感染單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。傳播途徑：通過唾液飛沫經(jīng)呼吸道傳播。細(xì)胞免疫：限制感染，促進(jìn)恢復(fù)。嬰兒玫瑰疹（roseola）：潛伏期4～7天。多見于6個(gè)月～2歲嬰幼兒。高熱及呼吸道癥狀，4天左右熱退，頸部、軀干出現(xiàn)斑丘疹，維持24～48小時(shí)。

42人皰疹病毒7型（humanherpesvirus-7,HHV-7,1990年）AIDS病人T細(xì)胞中分離的新病毒持續(xù)感染唾液腺多數(shù)人唾液分離出HHV-7部分玫瑰疹與HHV-7感染有關(guān)HHV-7與疾病的關(guān)系尚待證實(shí)

43人皰疹病毒8型（humanherpesvirus-8,HHV-8,1994）AIDS病人卡波濟(jì)肉瘤活檢組織發(fā)現(xiàn)DNA序列形態(tài)與皰疹病毒相似，基因序列與皰疹病毒有高同源性性接觸可能是HHV-8重要的傳播方式卡波濟(jì)肉瘤：混合細(xì)胞型的血管性腫瘤，常見于艾滋病患者，多發(fā)于皮膚，也有發(fā)生于消化道和內(nèi)臟，常造成致死性后果。內(nèi)皮樣梭狀細(xì)胞含HHV-8

44診斷：PCR核酸檢測(cè)、免疫熒光、ELISA、免疫印跡等方法檢測(cè)血清抗原或抗體。目前尚無特異性預(yù)防和治療HHV-8感染的有效措施?？拱捳畈《居行У乃幬锶绺糁Z韋等可用于預(yù)防卡波濟(jì)肉瘤的發(fā)生，但對(duì)已形成的腫瘤無效。積極地抗HIV治療可有效控制艾滋病患者的KS發(fā)生率。

451.人皰疹病毒的主要生物學(xué)性狀。2.比較不同人皰疹病毒類型的潛伏部位及其所致疾病。3.微生物學(xué)檢查如何確診HSV感染及先天性HCMV感染？何謂異嗜性抗體。4.為何患水痘后，有患帶狀皰疹的潛在危險(xiǎn)？思考題

46HSV-1（單純皰疹病毒1型）HSV-2（單純皰疹病毒1型）VZV（水痘帶狀皰疹病毒）HCV（人巨細(xì)胞病毒）HHV-6（人皰疹病毒6型）EBV（EB病毒）KSHV（卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒）Virallatentinfection病毒潛伏感染Viralcongenitalinfection病毒先天感染中英文關(guān)鍵詞

47[1]BrooksGF,CarrollCK,ButelJS,etal.Jawetz,Melnick,&Adelberg'sMedicalMicrobiology,25thed.,(LANGEBasicScience)McCrawHillCo,2009,2010,page97-118[2]RichmanDD,WhitleyRJ,HaydenFG.ClinicalVirology3irded.(2009),陳敬賢等主譯,科學(xué)出版社2012,p.422-570[3]BuonsensoD,SerrantiD,GargiulloLetal.Congenitalcytomegalovirusinfection:currentstrategiesandfutureperspectives.EurRevMedPharmacolSci.2012,16(7):919-35[4]EisenbergRJ,AtanasiuD,CairnsTMetal.Herpesvirusfusionandentry:astorywithmanycharacters.Viruses.2012,4(5):800-32[5]Singer-LeshinskyS.Pathogenesis,diagnostictesting,andmanagementofmononucleosis.JAAPA.2012,25(5):58-62[6]GnannJWJr.Varicella-zostervirus:Preventionthroughvaccination.ClinObstetGynecol.2012,55(2):560-70[7]JohnsonJ,AndersonB,PassRF.Preventionofmaternalandcongenitalcytomegalovirusinfection.ClinObstetGynecol.2012,55(2):521-30[8]JaiyeobaO,AmayaMI,SoperDE,etal.Preventingneonataltransmissionofherpessimplexvirus.ClinObstetGynecol.2012,55(2):510-20[9]TsaoSW,TsangCM,PangPS,etal.ThebiologyofEBVinfectioninhumanepithelialcells.SeminCancerBiol.2012,22(2):137-43課外閱讀資料