帕金森病研究進展

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帕金森病-21世紀僅次于心腦血管疾病和腫瘤的致殘性疾病

1帕金森病--揮之不去的夢魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒有人會感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖”----拳王阿里

2導(dǎo)言帕金森?。≒arkinsonism，PD)是一種中老年常見的運動障礙疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫，運動遲緩，肌強直和姿勢步態(tài)異常等。自從1817年英國醫(yī)生JamesParkinson首先描述起，到現(xiàn)在已經(jīng)經(jīng)歷了四次認識上的飛躍，但科研工作者對它的研究一直是醫(yī)學(xué)界的熱點。近年，PD研究的進展體現(xiàn)在基礎(chǔ)和臨床等多個方面，有著許多突破性的成就。

3四次認識上的飛躍第一次：帕金森醫(yī)生對該病的細致觀察和描述；第二次：認識到中腦，黑質(zhì)細胞變性和紋狀體多巴胺減少是產(chǎn)生PD癥狀的主要原因，并導(dǎo)致了應(yīng)用左旋多巴治療PD的新紀元；第三次：Lang-ston等醫(yī)生發(fā)現(xiàn)人工合成的神經(jīng)毒物1-甲基-4-苯基-1,2,3,6－四氫吡啶（MPTP）產(chǎn)生帕金森癥，為尋找環(huán)境致病因子打開局面；第四次：20世紀90年代中期相繼發(fā)現(xiàn)了一些與PD相關(guān)的基因突變，掀起了基因致病因子在PD發(fā)生中作用的研究熱潮。

4基礎(chǔ)研究進展病理生化病因及發(fā)病機制動物模型臨床研究進展臨床表現(xiàn)藥物及外科治療基因治療

5PD狀態(tài)下，黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元變性，進而導(dǎo)致紋狀體中DA水平降低,進一步引起整個基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能的改變：黑質(zhì)內(nèi)殘留的多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)出現(xiàn)特征性的“路易小體”。紋狀體內(nèi)D1和D2受體出現(xiàn)超敏現(xiàn)象，且密度增加!。藍斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元的大量喪失，導(dǎo)致黑質(zhì)、伏隔核、下丘腦和邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)NA含量明顯減少。PD患者腦中殼核、蒼白球等組織中5羥色胺(5-HT)含量也減少。

61.氧化應(yīng)激反應(yīng)2.谷氨酸毒性3.線粒體功能缺陷4.細胞凋亡5.遺傳因素※

720世紀60年代，利血平動物模型，6-OHDA模型20世紀70年代，旋轉(zhuǎn)模型20世紀80年代，MPTP模型20世紀90年代，實驗性免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)損傷模型21世紀，根據(jù)研究的目的及方法，選用不同的動物模型進行研究

8魚藤酮鼠模型

9MPTP模型※

10臨床表現(xiàn)--一般特點多在60歲后發(fā)病，偶有20多歲發(fā)病者;起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇;癥狀常自一側(cè)上肢開始---波及同側(cè)下肢--對側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進展(65%~70%);25%~30%病例自一側(cè)下肢開始，兩側(cè)下肢同時開始者極少見

11主要臨床表現(xiàn)主要癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢步態(tài)異常初發(fā)癥狀：震顫最多(60%~70%)，步行障礙(12%)、肌強直(10%)、運動遲緩(10%)

12小寫癥(micrographia屈曲體姿

13傳統(tǒng)的帕金森病診斷標準運動減慢，加下列三項中的1項靜止性震顫，4~6Hz強直：通常是鉛管樣或齒輪樣，存在于肢體、頸部、或軀干等姿勢不穩(wěn)：排除視覺性、小腦性、深感覺性排除帕金森綜合癥：必要時可以結(jié)合左旋多巴實驗/阿樸嗎啡實驗。影像學(xué)診斷：腦部MRI、CT檢查排除其它疾病，SPECT及PET等檢查能夠較特異性確診PD。

14帕金森病的診斷標準至少具有下列中兩項:靜止性震顫；運動遲緩；齒輪樣肌強直；姿勢反射障礙.但至少包括前2項其中之一.沒有繼發(fā)性因素:如藥物,代謝性等確診只能靠病理：黑質(zhì)色素細胞的缺失和路易氏體，及蒼白小體等

15※

161.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會原發(fā)性PD治療的建議（1998年）中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運動障礙與帕金森病學(xué)組帕金森病治療指南中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運動障礙與帕金森病學(xué)組中國帕金森病治療指南（第二版）中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355

17帕金森病的治療目標第一目標:恢復(fù)工作能力第二目標:恢復(fù)生活自理能力第三目標:減輕痛苦

18帕金森病治療原則一、綜合治療藥物治療手術(shù)治療康復(fù)治療心理治療二、用藥原則“劑量滴定”“細水長流、不求全效”“最小劑量達到滿意效果”;個體化原則

19PD藥物治療非藥物治療教育支持鍛煉營養(yǎng)神經(jīng)保護（？Selegiline)觀察功能損害無有多巴胺受體激動劑左旋多巴多巴胺受體激動劑+左旋多巴（+/-COMTI）如果不好，加COMTI運動波動的藥物調(diào)節(jié)藥物不能控制可選擇手術(shù)帕金森病治療程序認知損害有無MAOBI、安坦金剛烷安胺<65歲<65歲>65歲

20藥物治療

21早期PD的治療何時開始用藥:疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，應(yīng)鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫(yī)學(xué)體療，可暫緩給予癥狀性治療用藥;若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則應(yīng)開始癥狀性治療。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細胞的損害，而產(chǎn)生長期的運動并發(fā)癥和加速疾病的進展。

22多數(shù)醫(yī)生的選擇：在病人發(fā)生運動功能障礙時給藥。功能障礙的含義（應(yīng)個體化）：癥狀影響的是優(yōu)勢手還是非優(yōu)勢手癥狀影響就業(yè)或工作能力少動癥狀顯著、步態(tài)障礙、姿勢障礙者病人和醫(yī)生的治療哲學(xué)

23

24早期PD的治療首選用藥原則1、<65歲的患者且不伴智能減退可選擇:①非麥角類DR激動劑;②MAO-B抑制劑或加用維生素E;③金剛脘胺，若震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥;④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚氨·氧位·甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，即Stalevo;⑤復(fù)方左旋多巴一般在①、②、③方案治療效果不佳時加用。

25早期PD的治療首選藥物并非完全按照以上順序，需根據(jù)患者的不同情況，選擇不同方案。若由于經(jīng)濟原因不能承受高價格的藥物，則可首選③方案；若因特殊工作之需力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退則可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時小劑量合用⑤方案。

262、大于65歲的患者或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時可加用DR激動劑、MAO-B或COMT抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不要用，尤其老年男性患者，除非有嚴重震顫井明顯影響患者的日常生活能力。早期PD的治療

27神經(jīng)保護治療目的：是延緩疾病的發(fā)展,改善患者的癥狀。原則：PD一旦被診斷就應(yīng)及早進行保護性治療措施：單胺氧化酶B型抑制劑司來吉蘭多巴胺受體(DR)激動劑輔酶Q10

28抗膽堿能藥震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強直有一定效果，運動遲緩療效較差。常用：安坦(artane)：1-2mg，3次/d口服副作用：口干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴重者幻覺、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用

29金剛烷胺用法50-100mg，2-3次/d。對少動、強直、震顫均有改善作用，對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲痛、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

30左旋多巴制劑-帕金森病的希望與畏懼“左旋多巴是治療藥物的“金標準”；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，……它開辟了帕金森病治療的新時代”“但很快人們發(fā)現(xiàn)左旋多巴治療帕金森病的“蜜月期”是短暫的，而隨后而至的副作用是令人畏懼的”----王新德《帕金森病》瑞典科學(xué)家ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎

31復(fù)方左旋多巴制劑對各期病人均有效，對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效左旋多巴+芐絲肼=美多芭、HBS控釋劑、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金寧、息寧(Sinemet)普通劑型：美多芭；控釋劑：HBS、息寧；彌散型制劑或水劑：美多芭快

32復(fù)方左旋多巴美多芭標準片（50/200）起效快、半衰期短從1/4片開始漸增至最低有效劑量通常不超過4片/日息寧控釋片（50/200）相對藥效時間較長多用于癥狀波動的晚期PD患者以增加“開期”生物利用度較低，只相當于美多芭的70%

33DA受體激動劑地位：DR激動劑為首選藥物,尤其對早期年輕患者。理由：長半衰期制劑避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，可預(yù)防或減少運動并發(fā)癥發(fā)生應(yīng)用原則：從小劑量開始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止

34DA受體激動劑副作用與復(fù)方左旋多巴相似癥狀波動與異動癥發(fā)生率低體位性低血壓與精神癥狀發(fā)生率高麥角類：心臟瓣膜病、肺胸膜纖維化

35DA受體激動劑?麥角類?溴隱亭(bromocriptine)?培高利特(pergolide，協(xié)良行)?α-二氫麥角隱亭(Cripar)?麥角乙脲(lisuride)?卡麥角林(cabergoline)?非麥角類?吡貝地爾緩釋劑(piribedil，泰舒達）?普拉克索(pramipexole，森福羅）?羅匹尼羅(ropinirole)?阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑?羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠透皮貼劑

36DA受體激動劑非麥角類吡貝地爾緩釋劑（piribedil，泰舒達）?第一周50mg/d或25mg每日2次?第二周50mg每日2次?有效劑量150mg/d，分3次服用?最大劑量250mg/d

37DA受體激動劑非麥角類普拉克索（pramipexole，森福羅）?初始劑量0.125mg，3次/d（易產(chǎn)生副作用患者減少為1-2次/d?每周增加0.125mg，3次/d?有效劑量0.5-0.75mg，3次/d?最大劑量4.5mg/d

38DA受體激動劑麥角類α-二氫麥角隱亭?初始劑量2.5mg，2次/d?每隔5d增加2.5mg，分次服用?有效劑量30-50mg/d，3次/d

39MAO－B抑制劑國內(nèi)有司來吉蘭，用法為2.5～5mg，每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚應(yīng)用，以免引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。國內(nèi)尚未上市的藥物有拉扎貝胺(lazabemide)和雷沙吉蘭(rasagiline)。

40COMT抑制劑恩托卡朋(entacapone，珂丹)每次100～200mg，隨左旋多巴制劑同時服用，每日最多1600mg；須與復(fù)方左旋多巴合用,單用無效。不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋(tolcapone)每次100～200mg，每日3次口服，有可能導(dǎo)致肝功能損害，故須嚴密監(jiān)測肝功能。

41通過雙重抑制,減少了左旋多巴在外周的代謝，顯著地增加進入大腦的左旋多巴,降低30-50%的血漿變異延長左旋多巴半衰期，升高左旋多巴濃度，獲得持續(xù)穩(wěn)定的多巴胺能刺激作用Gordinetal.2002酶抑制作用機理

42中期PD治療在早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者＋復(fù)方左旋多巴治療;首選低劑量復(fù)方左旋多巴＋加大劑量或＋DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺，或COMT抑制劑。

43晚期帕金森病的治療?改善運動癥狀?治療運動并發(fā)癥?治療非運動癥狀

44PD晚期主要運動并發(fā)癥癥狀波動：劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)”現(xiàn)象異動癥（運動障礙）：劑峰異動癥、雙相異動癥、肌張力障礙

45運動并發(fā)癥的發(fā)生機制多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激“脈沖樣”的間斷給藥模式—短半衰期制劑L-dopa制劑疾病的進展加重：①黑質(zhì)神經(jīng)元減少，對L-dopa緩沖能力減低，血漿濃度波動，加重多巴胺受體“脈沖樣”刺激②多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激，致突觸可塑性改變、基因和蛋白表達失調(diào)、基底核輸出神經(jīng)元放電模式改變

46運動并發(fā)癥的發(fā)生機制多巴胺受體非生理性“脈沖樣”刺激過去關(guān)注最多的是多巴胺血漿濃度“脈沖樣”波動中的劑峰近年發(fā)現(xiàn)運動并發(fā)癥的發(fā)生與其反復(fù)出現(xiàn)的“谷底”有關(guān)

47IncreasingthedoseofconventionallevodopadoesnotpreventdeeptroughsPlasmalevodopatroughsH?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16):S87Levodopa/carbidopa;100/25mg;four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Levodopa/carbidopa;150/37.5mg;four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Time(hours)Meanplasmalevodopaconcentration(ng/mL)02668101214160500100015002000402468101214160500100015002000

48IncreasingdosefrequencyofconventionallevodopadoesnotaddresstheproblemofdeeptroughsLevodopa/carbidopa100/25mg;four-timesdaily,3.5hourly(n=10)Levodopa/carbidopa100/25mg;five-timesdaily,3hourly(n=9)Time(hours)Meanplasmalevodopaconcentration(ng/mL)PlasmalevodopatroughsH?nninenetal.MovDisord2007;22(Suppl16);S870246810121416050010001500200002481012141605001000150020006

49Controlled-releaselevodopadoesnotavoiddeeptroughsorpreventmotorcomplicationsStocchi.ExpertOpinPharmacother2006;7(10):1399Plasmalevodopaconcentration(ng/mL)200mgTime(hours)1917151311972000150010005000DelayedON-timeduetoerraticabsorptionTroughProbabilityofdevelopingmotorcomplicationsafter5yearsoflevodopatherapyProbabilityTreatment25201550ImmediatereleaseControlledrelease1021.820.6p=NSNS=non-significantKolleretal.Neurology1999;53(5):1012

50OrallevodopaL-dopainfusionPlasmalevodopaconcentration(ng/mL)01000200030004000500041061282Time(hours)Enteralinfusionreversesmotorcomplicationsbyavoidingdeeptroughsinplasmalevodopalevels0OFF-time(hours/day)Dyskinesiascore(AIMS)123456789*p<0.001AIMS=AbnormalInvoluntaryMovementScore**DeeptroughsinplasmaL-dopaStocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905After6months’treatment(n=6)L-dopamethylesterinfusion250mg/ml12hsatinitialrateof125mg/h(n=1)

51AvoidingdeeptroughsiskeytoavoidingmotorcomplicationsLevodopainfusionversusconventionallevodopa:Significantlyhighertroughlevels(minimumplasmalevodopaconcentrations[Cmin]),bioavailability(areaunderthecurve)andmaximumplasmalevodopaconcentrations(Cmax)Stocchietal.ArchNeurol2005;62(6):905PlasmalevodopaconcentrationTimeMinimumthresholdSmoothplasmalevodopalevelsmaynotbeasimportantasmaintainingplasmalevelsaboveaminimumthresholdOrallevodopaLevodopainfusionDeeptroughsinplasmalevodopaL-dopainfusionOrallevodopa

52對策Avoidingpulsatilestimulationofthedopaminereceptors持續(xù)的多巴胺能刺激（CDS）概念方法有多種實用性強、效果佳的方法為選用多巴胺受體激動劑首選DR激動劑，尤其初期年輕患者（歐美治療指南首選、中國推薦首選）

53DA受體激動劑主要理由：長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖樣”刺激，從而預(yù)防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生

54DA受體激動劑常用多巴胺受體激動劑的半衰期比較藥物T1/2（hrs)溴隱亭3-8甲基多巴肼/左旋多巴1-1.5培高利特7-16普拉克索8-12羅匹尼羅6-8吡貝地爾21

55運動并發(fā)癥治療癥狀波動的治療癥狀波動的處理原則

56運動并發(fā)癥治療

57運動并發(fā)癥治療“開-關(guān)”現(xiàn)象的處理：困難?服多巴胺受體激動劑?微泵持續(xù)輸注L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受體激動劑

58外科治療

59外科手術(shù)的適應(yīng)癥（1）患典型的帕金森病，曾對左旋多巴制劑有效。（2）經(jīng)完整的藥物治療后，癥狀再無法控制或出現(xiàn)運動障礙合并癥，調(diào)整藥物亦無法改善。(3)病史至少5年以上。(4）沒有嚴重的認知和精神障礙以及腦萎縮。

60手術(shù)治療帕金森病毀損術(shù)-基本淘汰丘腦切開術(shù)、蒼白球切開術(shù)、丘腦底核毀損術(shù)電刺激術(shù)-成熟技術(shù)：VIM,Gpi,STN移植術(shù)-----在實驗中，人胚胎多巴胺能細胞、干細胞移植

61PD的藥物和手術(shù)的協(xié)同治療是目前世界醫(yī)學(xué)界已經(jīng)取得的共識．腦立體定向手術(shù)基底節(jié)核團毀損術(shù)仍是目前外科治療PD的主要方法。該法定位準確是關(guān)鍵，選擇不同靶點對臨床癥狀改善程度不同。深部腦刺激術(shù)(DBS)用立體定向技術(shù)把電極植入丘腦底核或腹正中核或蒼白球內(nèi)側(cè)部3個部位，以高頻電流刺激靶點區(qū)，達到治療目的。

62現(xiàn)在的手術(shù)靶點：Gpi、STN現(xiàn)在的手術(shù)靶點：蒼白球腹內(nèi)側(cè)核（Gpi)丘腦（Vim)丘腦底核（STN）

63ActivaTM運動控制系統(tǒng)

64康復(fù)與心理治療?科普教育?心理疏導(dǎo)?支持?營養(yǎng)?鍛煉PD治療中不容忽視的重要措施