修改度洛西汀-PPT課件

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新型抗抑郁藥度洛西汀——快速緩解抑郁情緒和軀體癥狀1

1內(nèi)容提要抗抑郁藥物新進展度洛西汀的研發(fā)及應(yīng)用簡介2

2抗抑郁藥物新進展3

3認識與治療抑郁障礙的重要性抑郁障礙是一種發(fā)病率高。識別和正確診斷率低、未治率高、危害公眾健康、引起嚴重的功能損害和社會負擔(dān)的疾病。社區(qū)人群中抑郁障礙一年的時點患病率大約在6—11％之間，甚至有1／3的人在一生某個時期中曾有過一次具有臨床意義的輕度抑郁癥狀。許多軀體疾病伴有抑郁反應(yīng)，，甚至具有自傷、自殺傾向。抑郁障礙的疾病負擔(dān)。抑郁障礙對個體的心身健康、社會交往、職業(yè)能力及軀體功能有顯著地不良影響。1990年的全球疾病負擔(dān)前5位依次為：下呼吸道感染，產(chǎn)朋疾病、腹瀉、AIDS和抑郁癥。抑郁障礙占傷殘調(diào)整生命年(DALYs)減少的4.2%。研究預(yù)測，到2020年抑郁障礙將成為繼冠心病后的第二大疾病負擔(dān)源。4

4抗抑郁藥物的發(fā)展195019601970198019902000non-selectivetricyclicADTCAsSSRIsselectiveserotoninre-uptakeinhibitorSNRIsserotoninnoradrenalinere-uptakeinhibitormono-amineoxidaseinhibitorMAOIsOfferingnewtherapeuticapproachesfordepressionnoradrenergicandspecificserotonergicantidepressantNaSSATolvonSelectivenoradrenergicantidepressant5

5抑郁癥診斷和治療的進展1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治療診斷廣譜作用選擇作用多重作用強化治療情緒癥狀抑郁/焦慮癥狀抑郁/焦慮/軀體癥狀6

6心境與單胺介質(zhì)關(guān)系的假設(shè)NEDA警覺焦慮易激惹沖動快感欲望動機性食欲攻擊認知心境情緒5-HTAdaptedfromD.HealyandT.McMonagle,J.Psychopharmacology11(s4):S25-S31,1997.Sincefluoxetineaffectsmultiplemonoaminedomains,itmayhaveanadditiveeffect.7

7現(xiàn)有治療選擇作用于一種或兩種神經(jīng)遞質(zhì)MAOISSRINRI例：嗎氯貝胺例：西酞普蘭例：瑞博西汀單胺氧化酶抑制5-HT再攝取抑制NA再攝取抑制TCANaSSASSNRI例：阿米普林例：米氮平例：度洛西汀文拉法辛NA和5-HT再攝取抑制NA和特殊5-HT再攝取抑制NA和5-HT再攝取抑制單一作用物質(zhì)雙重作用物質(zhì)8

8新型抗抑郁藥的創(chuàng)新點療效方面療效更高，作用譜更廣，包括能快速緩解自殺企圖，對焦慮癥狀與焦慮譜系障礙有效，對難治性抑郁及精神病性抑郁有效，改善睡眠障礙。起效時間提前，達到快速起效。不良反應(yīng)方面減少抗膽堿作用、心臟毒性、性功能障礙、癲癇發(fā)作、過量中毒、5—羥色胺綜合征、誘發(fā)躁狂和快速循環(huán)、突然停藥的“撤藥綜合癥”等不良反應(yīng)的可能性，增加治療的依從性。藥物相互作用方面減少藥物相互作用，注意療效與不良反應(yīng)的疊加和抵消作用。增加在特殊人群中應(yīng)用的安全性，如老年、兒童、軀體疾病患者等。9

9度洛西汀的研發(fā)及應(yīng)用簡介10

10度洛西汀研發(fā)歷程禮來公司（EliLilly）開發(fā)。美國FDA和歐盟2004年8月相繼批準上市。國內(nèi)由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院與上海中西制藥有限公司研制，2006年1月—2006年6月進行了II期臨床研究。并于2008年元月在中國正式上市，是國內(nèi)唯一的生產(chǎn)廠家。11

11度洛西汀平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑SNRI被阻滯的NE再攝取轉(zhuǎn)運體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉(zhuǎn)運體根據(jù)臨床前研究：度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再攝取度洛西汀與5HT/NT轉(zhuǎn)運體有高度親和力度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒有顯著親和力12

12度洛西汀對單胺再攝取轉(zhuǎn)運蛋白具有高親和性度洛西汀、文拉法辛對NE和5-HT轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合抑制Ki(nmol/L)度洛西汀文拉法辛放射性標記配體3H-帕洛西汀（5-HT）0.8±0.0483±33H-尼索西?。∟E）7.5±0.32480±433H-WIN35428（DA）240±237647±793RationofNET:SERTaffinity9.430.2Ki：抑制常數(shù)，表示與載體結(jié)合的能力。Ki值越小，與載體的親和力越大；NET：NE再攝取轉(zhuǎn)運蛋白；SERT：5-HT再攝取轉(zhuǎn)運蛋白。Bymaster200113

13度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(動物數(shù)據(jù))五羥色胺時間(小時)-101234%5-HT基線水平0100200度洛西汀*時間(小時)-1012340100200300度洛西汀%NE基線水平*去甲腎上腺素空白對照度洛西汀3.125mg/kgpo度洛西汀6.25mg/kgpo度洛西汀12.5mg/kgpo300*p<0.013indosescomparedtobaseline.空白對照度洛西汀3.125mg/kgpo度洛西汀6.25mg/kgpo度洛西汀12.5mg/kgpo14

14度洛西汀有效作用于臨床前研究中的持續(xù)性疼痛總的舔爪時間(晚期)Iyengar2004.高劑量1101000255075100空白對照*******125*p<0.05vs.vehicle度洛西汀文拉法辛米那普侖藥物(mg/kg)%ofvehiclecontrol疼痛行為減少Administeredintraperitoneally,30min.N=6-915

15藥理學(xué)特點對SERT的親和性高于NET較文法拉辛低的NET與SERT結(jié)合率比，相對地平衡5-HT和NE再攝取的抑制。極低的M、H受體影響，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險低不抑制單胺氧化酶（MAO）有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型16

16治療第2周開始，度洛西汀即可顯著改善抑郁癥狀Brannan2005.主要療效指標：HAM-D17總分ImprovementP≤0.001vs.安慰劑MMRM2項療效研究的匯總數(shù)據(jù)MeanChangefromBaseline(HAMD17TotalScore)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)***************17

17度洛西汀對抑郁各程度具有療效-10-8-6-4-20-12終點相對于基線的平均改變(LOCF)輕度基線HAMD17≤19中度基線HAMD1720–24重度基線HAMD17≥25度洛西汀(60mgQD)安慰劑**p≤0.01vsplacebo******SimilarresultswerefoundbasedonMMRManalysisn=247n=184n=333n=217n=127n=87改善4項研究的匯總分析Sheltion.2007.18

18治療第1周開始度洛西汀即顯著改善精神性焦慮Hirschfeld2005.度洛西汀對精神性焦慮的療效(HAM-D17第10項)改善趨勢HAMD17第10項精神性焦慮的平均變化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)*******p≤0.05vs.安慰劑MMRM2項研究的匯總數(shù)據(jù)與安慰劑相比，度洛西汀在治療第一周并不增加患者的精神性焦慮19

19治療第2周開始度洛西汀即顯著改善焦慮因子分AdaptedfromDetkeMJ,etal.JClinPsychiatry.2002;63(4):308-315度洛西汀對焦慮的療效(HAM-D17第10-13,15,17項)焦慮因子分包括：精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、一般軀體癥狀、疑病及自知力與安慰劑相比，度洛西汀在治療第一周并不增加患者的焦慮改善趨勢*****周HAM-D17焦慮因子分的平均改變*****0123579-1-2-3度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)*p<0.05vs.安慰劑MMRM2項研究的匯總數(shù)據(jù)*****20

20度洛西汀60mgQD提高臨床治愈率Brannan.2005.BaselinediseaseseverityHAMD17totalscore≥15RemissionisdefinedasaHAMD17totalscore≤7123405678950403020100預(yù)測臨床治愈的可能性(%)??*周獲得臨床治愈的可能性(2項研究的匯總分析)42.921.401020304050第9周臨床治愈的可能性(%)?度洛西汀60mgQD(n=244)安慰劑(n=251)更高臨床治愈率21

21度洛西汀長期治療可預(yù)防抑郁癥復(fù)發(fā)安慰劑度洛西汀（60mg）Log-ranktest：P=0.00450403020100復(fù)發(fā)率（%）維持時間（天）01020304050607080901001101201301401501601701801902002106個月的復(fù)發(fā)率(%)度洛西汀的復(fù)發(fā)時間顯著慢于安慰劑度洛西汀治療的患者復(fù)發(fā)人數(shù)顯著少于安慰劑治療的患者?復(fù)發(fā)定義為CGI–S評分比12周時增加≥2分，同時符合DSM-IV抑郁癥診斷標準Perahia.2006度洛西汀60mgQD(n=132)安慰劑(n=137)*p<0.0522

222022/10/2223

23度洛西汀有效治療老年抑郁癥患者HAMD17總分LS平均改變-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10012345678度洛西汀60mgQD(n=201)MMRM安慰劑(n=102)MMRM度洛西汀LOCF安慰劑LOCF***患者年齡≥65歲;平均年齡為73.33歲(SD=5.73)周改善*p≤0.001vsplaceboRaskin200724

24度洛西汀快速緩解軀體疼痛水平*p≤0.05**p≤0.005BPI=簡明疼痛量表1234567度洛西汀60mgQD（n=132）安慰劑（n=136）BPI評分自基線的平均改變值****周0-0.5-1-1.5-2-2.5治療的第1周，奧思平顯著緩解抑郁軀體疼痛水平1MallinckrodtCH,etal.2006.2BrannanSK,etal.2005.改善25

25度洛西汀顯著改善抑郁伴隨的疼痛性軀體癥狀0-2-4-6-8-10-12-14整體疼痛背部疼痛頭痛肩部疼痛醒時疼痛日常疼痛**1,2**1,2**1**1**1度洛西汀60mgQD（n=241）安慰劑（n=248）VAS記分自基線的評價改變2項研究匯總分析改善1MallinckrodtCH,etal.2006.2BrannanSK,etal.2005.*p≤0.05**p≤0.0051研究1中，p≤0.052研究2中，p≤0.0526

26度洛西汀顯著改善軀體疼痛對患者的生活影響*p≤0.05**p≤0.005BPI=簡明疼痛量表0-10-20-30-40-50-60BPI干預(yù)量分改變（%）********度洛西汀60mgQD（n=132）安慰劑（n=136）一般活動情緒行走能力正常工作關(guān)系睡眠享受生活改善1Mallinckrodt.2006.2Brannan.2005.27

27度洛西汀改善軀體疼痛癥狀提高臨床治愈率17.8%36.2%0102030405060獲得臨床治愈的患者%(9-周研究)100100p<0.001疼痛改善>50%(n=77)疼痛改善<50%(n=49)Fava.2004.臨床治愈定義為HAM-D17總分?7疼痛性軀體癥狀的改善通過整體痛感VAS量表評估28

28度洛西汀vs.SSRI:6項固定劑量研究的匯總分析0102030405060SSRI:Fluoxetineandparoxetine(20mg/day)NNT=NumberNeedtoTreatp<.05v.placebo?p=.013v.SSRI安慰劑(N=507)SSRI*(N=423)度洛西汀(N=697)安慰劑(N=289)SSRI**(N=245)度洛西汀(N=429)臨床治愈率(%)HAM-D<7(8周研究)全部患者NNT(DULvsSSRI)=22****?HAM-D>19的患者NNT(DULvsSSRI)=11Thase.2003.29

29療效的總結(jié)度洛西汀能有效治療抑郁癥根據(jù)HAMD17總分，療效優(yōu)于SSRIs與文拉法新的療效相似長期治療有效對老年患者療效確切顯著改善精神焦慮抑郁癥患者主訴以軀體癥狀為主，且絕大多數(shù)與疼痛相關(guān)改善抑郁患者的疼痛性軀體癥狀可獲得更高的臨床治愈率度洛西汀顯著改善抑郁癥伴隨的疼痛性軀體癥狀30

30度洛西汀治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)**Alleventsthatoccurredinduloxetine-treatedpatientsatarate>5%,and2xtherateforplacebo惡心口干疲乏頭暈便秘嗜睡出汗食欲下降治療期間出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率(%)Hudson.2005.Overalldiscontinuationduetoadverseeventswas9.7%vs4.2%forduloxetineandplaceborespectively(p≤0.001).Nauseawastheonlyadverseeventwithanincidencesignificantlyhigherthanplacebo(p≤0.01)764543222015891176601020304050安慰劑40-120mg/d(n=777)度洛西汀(n=1139)8項研究的匯總分析31

31惡心是最常見的不良反應(yīng)為時短暫，多為輕中度Greist.2004.重度2%輕度23%中度13%無62%患者給予度洛西汀60mg/天(n=251;2項研究的匯總數(shù)據(jù))在報告惡心的所有患者中，約94%稱惡心是輕中度的惡心主要出現(xiàn)在治療后的一周內(nèi)，隨著繼續(xù)治療而很快消失(平均持續(xù)時間為7天)32

32驟然停藥?在度洛西汀治療人群中發(fā)生率>2%，并且2倍于安慰劑組的不良反應(yīng)12.45.95.32.92.00.80.30.80.30.5010203040頭暈惡心頭痛感覺異常失眠撤藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率(發(fā)生率>2%，且2倍于安慰劑組)度洛西汀(n=490)安慰劑(n=380)*p<0.05vsplacebo*****9項研究的匯總分析注意：如果治療超過一周后停用，通常建議用不低于2周的時間逐漸減量直至停藥，以減少撤藥反應(yīng)Perahia.200533

33度洛西汀對抑郁癥患者心血管的影響平均改變臥位收縮壓(mmHg)臥位舒張壓(mmHg)-1.5-1.0-0.500.51.01.5度洛西汀安慰劑p≤0.001p=0.099平均改變-1.5-1.0-0.500.51.01.5心率p<0.001平均改變-1.5-1.0-0.500.51.01.5校正后的QT間期p=0.153n=1,116n=757n=1,116n=757n=1,116n=757n=320n=1678項研究的匯總數(shù)據(jù)3項研究8項研究度洛西汀持續(xù)高血壓發(fā)生率非常低度洛西汀(n=1,139),14(1.3%)安慰劑(n=777),6(0.8%)Hudson2005.34

34度洛西汀體重的平均改變6個月后，度洛西汀治療組的平均體重改變與安慰劑組沒有顯著差異。在抑郁癥的安慰劑對照研究中，度洛西汀vs安慰劑的不良反應(yīng)包括：食欲減退8%vs2%，體重減輕2%vs1%6個月數(shù)據(jù)(60mg/day)420-2-4度洛西汀(n=97)安慰劑(n=99)1.05kg0.95kg終點相對于基線的平均改變(lbs)P=.964420-2-4度洛西汀(n=1115)安慰劑(n=757)-o.5kg0.2kg終點相對于基線的平均改變(lbs)8-9周數(shù)據(jù)(40-120mg/day)P<.05Wise.2006.35

35度洛西汀性功能改變比帕羅西汀少010203040506070治療引起的性功能障礙可能性(%)010203040506070女性患者男性患者安慰劑度洛西汀(40–120mg/day)帕羅西汀(20mg/day)*p≤0.05vs安慰劑***p≤0.001vs安慰劑?p≤0.05vs帕羅西汀*?****n=75n=127n=50n=57n=52n=114治療引起的性功能障礙可能性(%)Delgado.2005.36

36吸收與分布吸收口服后吸收完全。平均滯后2小時，藥物開始被吸收食物影響：進食不影響Cmax，但可使達峰時間延遲至10小時，吸收程度略微下降10%服藥時間影響：晚上服藥比早晨，吸收滯后3小時，表觀清除率增加1/3分布表觀分布容積1640升，度洛西汀與人體血漿蛋白有高度親和性(>90%)，肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合率37

37峰效應(yīng)時間與維持時間血漿達峰時間：6小時達到穩(wěn)態(tài)時間：3天外周的消除半衰期：12小時(變化范圍為8-17小時)38

38代謝與排泄代謝：通過肝細胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝無具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物排泄：約1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄約70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄約20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄39

39特殊人群藥代動力學(xué)性別：男女性別無差異年齡：25-75歲，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1%但無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量腎功能不全：Cmax和AUC比腎功能正常的人群增加約100%，不影響消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml/min的患者，對表觀清除率無顯著影響肌酐清除率<30ml/min的患者，不推薦使用度洛西汀肝功能不全:不影響Cmax，血漿清除率為健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延長3倍不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀40

40藥物相互作用1度洛西汀與CYP-2D6酶度洛西汀是2D6酶的中度抑制劑，與經(jīng)2D6酶代謝、且治療窗狹窄的藥物(如TCAs和Ic類抗心律失常藥)合用時需謹慎。度洛西汀經(jīng)由2D6酶代謝，影響2D6酶活性的藥物(如帕羅西汀、氟西汀、氟伏沙明、喹諾酮，奎尼丁)也會使度洛西汀血濃度增加。2.9Duloxetine120mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil?20-30mgZoloft?150mg藥物用去甲丙咪嗪50mg進行的2D6抑制研究41

41藥物相互作用2度洛西汀禁止與單胺氧化酶抑制劑合用，或：單胺氧化酶抑制劑停藥后14天以上，才能開始應(yīng)用度洛西汀度洛西汀停藥5天以上，才能開始應(yīng)用單胺氧化酶抑制劑理由：兩藥合用易出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，如中樞神經(jīng)毒性或5-HT綜合征(高血壓、高熱、肌陣攣、激惹及煩躁不安、反射亢進、出汗、寒戰(zhàn)及震顫)，甚至死亡42

42奧思平（鹽酸度洛西汀腸溶膠囊/片）規(guī)格：20mg（以度洛西汀計）適應(yīng)癥：抑郁癥或焦慮癥伴軀體疼痛用法與用量吞服，不要咀嚼和壓碎。起始治療推薦本品的起始劑量為20—40mg/日（20mg一日二次或40mg一日一次）至60mg/日（一日一次），不考慮進食情況。43

43總結(jié)抑郁癥是一種嚴重的軀體疾病同時作用于NE和5-HT的抗抑郁劑可能比特異的單通道藥物更為有效度洛西汀是一種相對平衡的NE和5-HT再攝取抑制劑，不僅可以安全有效地治療抑郁癥的情緒癥狀，還可以治療抑郁癥的軀體疼痛癥狀有效治療情緒和軀體癥狀可帶來更高的臨床治愈率，達到治療的目標44

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