口服降糖藥物—ppt課件

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口服降血糖藥分類雙胍類磺脲類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類促胰島素分泌劑二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4）

1不同降糖藥的主要作用部位BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:WBSaunders;2003:1427–1483;DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303;InzucchiSE.JAMA2002;287:360-372;PorteDetal.ClinInvestMed.1995;18:247–254.DPP-4=二肽基肽酶4;TZDs=噻唑烷二酮類.葡萄糖吸收肝臟葡萄糖過度合成胰島素分泌受損胰島素抵抗胰腺↓血糖水平肌肉和脂肪肝臟雙胍類TZDs雙胍類磺脲類格列奈類TZDsα-糖苷酶抑制劑胃腸道DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑雙胍類

2雙胍類(Biguanides)苯乙雙胍(降糖靈)我國以往采用，目前已較少應(yīng)用應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒二甲雙胍為目前國際、國內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類，引起乳酸性酸中毒的機會較少，但仍應(yīng)警惕

3二甲雙胍降血糖作用機理(Metformin美迪康迪化糖錠格華止)抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出加強外周組織(肌)對葡萄糖的攝取減少腸道葡萄糖吸收；改善血脂代謝不刺激胰島素分泌；單獨應(yīng)用不引起低血糖增強機體對胰島素的敏感性；抑制細胞表面漿細胞抗原-1的表達，降低PAI-1

4二甲雙胍適應(yīng)癥2型糖尿病肥胖、血胰島素偏高者尤為相宜磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用此藥1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，可能有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量>12歲以上青少年糖尿病

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7二甲雙胍副作用最常見的為消化道反應(yīng)，劑量依賴腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食最重要的為乳酸性酸中毒

8二甲雙胍禁忌癥對此藥呈過敏反應(yīng)腎功能減退心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向妊娠

9磺脲類分類第一代磺脲類甲磺丁脲－Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide,達美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、迪沙)格列喹酮(Gliquidone,糖適平)第三代磺脲類格列美脲（亞莫利、萬蘇平）

10磺脲類降血糖作用機理主要刺激胰島素B細胞分泌胰島素與B細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合，使K＋ATP通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca2+通道開啟，胞內(nèi)Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外效應(yīng)肝臟胰島素抵抗減輕外周(肌肉)胰島素抵抗減輕降低HbA1c1~2%

11格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)?最便宜，降糖作用最強，作用時間最長?從小劑量開始，每日一次，按需緩慢調(diào)整?2.5mg/片，最大15mg/日，分早晚二次服?對年老、體弱者應(yīng)減量，以免發(fā)生嚴重低血糖

12格列齊特(Gliclazide,達美康)?為中效磺脲類，起效快?一般早晚餐前各服一次?含有氮雜環(huán)，降低血小板聚集作用較明顯，抑制氧化應(yīng)激,可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展?普通片80mg，緩釋片30mg,極限量4片

13格列吡嗪（Glipizide,美吡噠、迪沙)為SU中短效、速釋制劑；高峰在餐后1.5小時，吸收迅速、完全極限量每日30mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用

14格列吡嗪控釋片(GlipizideXL,瑞易寧)為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計的控釋制劑可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平，治療窗較小每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)不能掰開服用

15瑞易寧(格列吡嗪控釋片)5mg/片每日1-4片頓服格列吡嗪胃液可使此處膨脹，逐漸向上推動，藥物完全推光為24小時，不可咬碎，殼子隨糞便排出體外。

16屬短效磺脲類；迅速吸收,吸收完全口服后2－3小時出現(xiàn)血藥峰值主要在肝臟代謝,約95%由膽汁排出少量(約5％)由腎臟排泄對腎功能較差者可應(yīng)用常用量每日30－180mg，分2－3次服用格列喹酮(Gliquidone,糖適平)

17第三代磺脲類（Glimepiride,格列美脲）與β細胞的65Kda蛋白結(jié)合，具有結(jié)合快,解離快的優(yōu)點，降糖作用快速、高效、持久有較強的胰島外作用，可增加外周組織對INS的敏感性，改善IR和高胰島素血癥血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可每日1mg-8mg

18磺脲類副反應(yīng)及處理磺脲類主要副反應(yīng)為低血糖，誘發(fā)因素如下：進餐延遲體力活動加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖皮疹，白細胞降低，甚至再障年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量對老年人即可過量)，可發(fā)生嚴重低血糖，甚至死亡肝功異常

19糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜唐蘋）伏格列波糖（倍欣）：抑制雙糖水解酶(a一葡萄糖苷酶)作用強，是拜唐蘋的190～270倍，而對a淀粉酶抑制作用為拜唐蘋的1／3000，0.2mg/片

20?抑制小腸α-糖苷酶活性?延緩葡萄糖吸收?降低餐后血糖?不興奮胰島素分泌阿卡波糖作用機理

21消化/吸收用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延緩碳水化合物的吸收十二指腸空腸回腸

22阿卡波糖適應(yīng)癥用于2型糖尿病治療可單獨應(yīng)用也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，改善上二類藥物的效果(UKPDS證明)對用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生

23阿卡波糖用藥方法原則：開始量小，緩慢增加在就餐時，先服藥隨即進餐，嚼服，過早或過遲服藥降低效果開始時每日2－3次，每次25mg以后逐步、緩慢加量，最多至每日100mgTid老年人用量酌減

24阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有輕度降低HbA1c降低約0.5~1％不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增加體重，少數(shù)病人體重可下降單獨應(yīng)用一般不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效

25阿卡波糖副作用主要副作用為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達結(jié)腸時，在細菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α－糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失

26阿卡波糖禁忌癥對此藥呈過敏反應(yīng)腸道疾病：炎癥、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl肝硬化疝氣患者糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒妊娠、哺乳合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α糖苷酶抑制劑的效果

27胰島素增敏劑(噻唑烷二酮）激活PPARr(過氧化物酶體增殖體激活受體γ)，PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖、脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素敏感性減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝中糖異生作用促進外周組織對胰島素引起的CLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取

28吡格列酮:15-30mg/d羅格列酮：4-8mg/d

29格列酮副作用及禁忌癥常見副作用為水腫，肝損，增重骨折？心梗（meta-羅格列酮）？膀胱癌（吡格列酮）

30與胰島β細胞膜處依賴ATP的鉀離子通道上的36Kd蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，β細胞去極化,鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，促使胰島素分泌非磺酰脲類促胰島素分泌劑

31非磺酰脲類促胰島素分泌劑瑞格列奈：苯甲酸衍生物，0.5mg,1mg,2mg此藥特點為能快速使胰島素釋放，主要是第一時相，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時服用92％經(jīng)糞便排出，無腎毒性那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片

321960年代研究發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素的分泌研究結(jié)果表明一定存在某些腸道因子可以促進B細胞對口服葡萄糖的反應(yīng)，產(chǎn)生更多的胰島素1969年Unger及Eisentraut將這種“腸道分泌的胰島素”定義為腸促胰素的效應(yīng)而能產(chǎn)生這種效應(yīng)的腸道因子則稱為腸促胰素1970-1980年代相繼發(fā)現(xiàn)了胰高糖素樣肽1(GLP-1)及葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽(GIP)CreutzfeldtW,etal.Diabetologia.1985;28:565-573;PerleyMJ,etal.JClinInvest.1967;46:1954-1962;CreutzfeldtW.ExpClinEndocrinolDiabetes.2001;109(Suppl2):S288-S303.UngerRH,EisentrautAM.ArchInternMed.1969;123:261–266.腸促胰素的發(fā)現(xiàn)與歷史

33GLP-1在人體中的效用:調(diào)節(jié)血糖的作用機制AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.進食促進GLP-1分泌增加β細胞反應(yīng)?細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌促進飽脹感降低食欲降低β細胞負荷α細胞:減少餐后胰高血糖素分泌肝臟:胰高血糖素水平下降減少肝糖輸出胃:延緩胃排空

34DPP-4抑制劑阻斷GLP-1和GLP快速降解為斷裂的肽類,GLP-1和GLP完整的分子結(jié)構(gòu)保持的時間得以延長,升高了內(nèi)源性腸促胰島素水平,充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用

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36目前以GLP-1為通道改善血糖控制的方法模擬GLP-1作用的藥物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1類似物?利那魯肽(Liraglutide)能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類GLP-1受體激動劑?艾塞那肽(exendin-4)延長內(nèi)源性GLP-1活性的藥物DPP-4抑制劑?西格列汀(捷諾維)100mg/片sitagliptin(Januvia)維格列汀（佳維樂）沙格列?。ò擦桑〥ruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940

37副反應(yīng)過敏（蕁麻疹/血管神經(jīng)性水腫）？胰腺炎

38其他膽酸螯合劑多巴胺-2受體激動劑胰淀素類似物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑

39口服降血糖藥分類磺脲類雙胍類α－葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類非磺脲類促胰島素分泌劑二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4）

40胰島素治療

41胰島素應(yīng)用是近代醫(yī)學(xué)史上的成功范例192019251930在1920s前,糖尿病沒有治療的辦法…1922Banting&Best分離和提純胰島素，制造了世界上第一支胰島素。悲傷無助的母親抱著哭鬧不止的15個月大的小JL注射了2個月的胰島素后，小JL看上去健康多了，還有點壞脾氣。TedRyder在1922年開始使用胰島素治療，那年他6歲，死于1992,他是用于胰島素治療后生存最久的人。

42胰島素應(yīng)用是近代醫(yī)學(xué)史上的成功范例1980，人工合成基因胰島素1990，快速胰島素類似物

43胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS

44胰島素分類動物胰島素:RI/NPH/PZI人胰島素:R/N/預(yù)混30R/預(yù)混50R胰島素類似物速效：門冬/賴脯/賴谷預(yù)混（雙時相）：門冬胰島素30、賴脯胰島素25/75、賴脯胰島素50/50長效：甘精/地特

45151020253015101521HumanInsulinASSSSSSProLysInsulinaspart(Novolog)B28門冬氨酸替代脯氨酸Insulinlispro(Humalog)B28脯氨酸andB29賴氨酸調(diào)換15CysCysCysCysCysCysInsulinglulisine(Apidra)B3位賴氨酸替代門冬氨酸B29位谷氨酸替代賴氨酸3B超短效胰島素類似物的分子結(jié)構(gòu)

46甘精胰島素的結(jié)構(gòu)1.Lantus?(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A鏈B鏈115105101520Asn30GlyArgArg5101519251A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”1

47胰島素給藥途徑靜脈經(jīng)皮皮下注射皮下泵入高壓胰島素流瞬時注射離子電滲法低頻超聲肺吸入口腔/鼻腔粘膜吸收口服

48胰島素在糖尿病治療中的角色“我們既沒有盡早的開始胰島素的治療，同時也沒有做到足量、足療程?！?---RobertTurnerMA,MD,FRCP英國牛津大學(xué),UKUKPDS試驗主策劃人Leahy,JL.CurrOpinEndoDiab2003;10:99-103.(1938---1999)

49使用最大劑量聯(lián)合口服藥物治療(oral-oral,oral-exenatide)而HbA1c仍在6.5%-8.5%，則加用胰島素治療HbA1c>8.5%，考慮開始胰島素強化治療HbA1c>8.0%并有高血糖癥狀,應(yīng)開始胰島素治療;如果有空腹血糖升高及餐后血糖過渡波動,則無論HbA1c多少均應(yīng)開始胰島素治療(gradeA)HbA1c>10%則應(yīng)開始胰島素治療以控制血糖并逆轉(zhuǎn)葡萄糖毒性;胰島素治療方案可在葡萄糖毒性逆轉(zhuǎn)后調(diào)整或停止(gradeA)ACE/AACEDiabetesRoadMapsACE/AACEDiabetesRoadMapTaskForce.EndocrinePractice.13(3)260.2007.

50目前糖尿病病人中究竟有多少要使用胰島素?(1）1型糖尿病:全部使用胰島素妊娠期糖尿病:全部使用胰島素繼發(fā)性糖尿病需要用胰島素難以分型的消瘦糖尿病病人（胰島素應(yīng)為一線藥物----亞太地區(qū)2型糖尿病政策組）2型糖尿病發(fā)展到需用胰島素控制代謝階段或維持生存階段、或下列情況

512型糖尿病使用胰島素的適應(yīng)癥急性代謝紊亂急性應(yīng)激:圍手術(shù)期,圍產(chǎn)期,嚴重感染,嚴重精神應(yīng)激經(jīng)OHA治療,代謝不能控制正常者(Taskinen:FBS＞7.8mmol／L或HbA1C＞8%時)長期BG過高者:FBS250mg/dl以上有嚴重眼、腎、神經(jīng)、心血管和皮膚并發(fā)癥消瘦2型病人伴有并發(fā)癥（可先用胰島素）伴慢性消耗性疾病:結(jié)核病,癌癥和肝硬化等有嚴重的肝腎功能不全者OHA繼發(fā)性失效

52T2DM胰島素治療方案常規(guī)治療（每日1-2次預(yù)混）單獨應(yīng)用強化治療（每日3-5次）聯(lián)合應(yīng)用（聯(lián)合口服藥物）胰島素泵治療短期應(yīng)用（初始、應(yīng)激）長期應(yīng)用（口服藥失效）

53胰島素治療方案的選擇－筆式注射§每日一次：長效/中效/預(yù)混±口服藥§每日兩次：中效/預(yù)混±口服藥§每日三次：預(yù)混/兩次短效（超短效）+一次預(yù)混§每日四次：三次短效（超短效）+一次中效三次短效（超短效）+長效胰島素

54靜脈給藥胰島素治療一.酮癥時：*持續(xù)靜脈滴注RI,每小時每公斤體重0.1單位血糖下降到250mg/dl時,應(yīng)輸注葡萄糖+RI：糖與RI的比例約為3～6克:1單位RI*尿酮未轉(zhuǎn)陰,RI劑量同上*尿酮已轉(zhuǎn)陰性,可每小時靜脈滴注2～3單位RI,夜間每小時靜脈滴注1～2單位二.糖尿病病人需輸糖(昏迷、嘔吐、腹瀉、術(shù)后禁食等）

55胰島素強化治療適應(yīng)癥IIT主要適應(yīng)1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型DM（當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）

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57短期胰島素強化治療短期胰島素強化治療可消除高血糖的毒性、明顯改善胰島β細胞功能和恢復(fù)對口服藥物的反應(yīng)，可重新口服藥物治療感染、手術(shù)、妊娠、外傷、心理創(chuàng)傷已消除一日胰島素用量減到24單位以下肥胖病人體重有明顯下降空腹C肽>0.4nmol/L.,餐后>0.8nmol/L

58能夠模仿正常胰島素分泌曲線的治療方法———CSII胰島素泵治療與自我監(jiān)測血糖配合，胰島素劑量滿足生理需要，生活自由度增加。

59CSII優(yōu)點模擬生理分泌提高生活質(zhì)量血糖調(diào)節(jié)更快、更好低血糖發(fā)生率低釋放量準確而精細，調(diào)整方便黎明現(xiàn)象吸收穩(wěn)定性好，不存在胰島素皮下蓄積

60CSII適應(yīng)癥1型和重癥2型脆性、難治性糖尿病反復(fù)低血糖糖尿病并發(fā)急性代謝紊亂黎明現(xiàn)象孕前及孕婦手術(shù)和應(yīng)激新診斷2型糖尿病

61泵的缺點昂貴技術(shù)含量較高，實際操作較困難故障排除需要24小時隨身攜帶，外置式

62選擇降糖治療考慮的因素有效性對并發(fā)癥的作用安全性耐受性花費對體重的影響NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.

63尋找平衡低血糖血糖控制

64謝謝