仿制藥研發(fā)思路(審評(píng)中心張哲峰)

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1、從“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”到“仿制藥”--對(duì)“仿制藥”定義變遷的幾點(diǎn)思考審評(píng)三部　張哲峰摘要：本文對(duì)仿制藥的研發(fā)思路和策略以及工藝研究與驗(yàn)證、對(duì)比研究等常見問題提出了幾點(diǎn)粗淺認(rèn)識(shí)，期望與業(yè)界同仁共同探討，求得共識(shí)，以求進(jìn)一步做好仿制藥的研發(fā)和技術(shù)評(píng)價(jià)。關(guān)鍵詞：仿制藥質(zhì)量控制對(duì)比研究橋接工藝研究與驗(yàn)證??新版《藥品注冊(cè)管理辦法》提出了“仿制藥”的概念，其內(nèi)涵與外延跟之前的“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”沒有任何不同，只是定義稱謂的變遷。但事實(shí)上，這又絕非單純定義概念的變化，這一概念的提出與其所處的歷史背景密切相關(guān)，是對(duì)藥品研發(fā)規(guī)律、藥品質(zhì)量及其形成過程認(rèn)

2、識(shí)的不斷深入以及藥品監(jiān)管理念不斷發(fā)展的真切反映，這種理念的提升在新版《藥品注冊(cè)管理辦法》中對(duì)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的要求中得到了充分體現(xiàn)。其深刻的含義值得進(jìn)一步深入思考。一、從“終端控制”到“全程控制”??單從詞義上看，“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”的概念凸顯了“標(biāo)準(zhǔn)”，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，在把控藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量中的重要作用，但在某些研發(fā)者當(dāng)中曾一度誘發(fā)了“仿品種就是仿標(biāo)準(zhǔn)”的意識(shí)。在當(dāng)時(shí)仿制藥的注冊(cè)申報(bào)中，樣品制備后按“國家標(biāo)準(zhǔn)”檢驗(yàn)合格即認(rèn)為是仿制成功的現(xiàn)象較為普遍。事實(shí)上，藥品質(zhì)量不是通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)

3、計(jì)和生產(chǎn)賦予的，藥品的制備過程即是藥品質(zhì)量形成的過程，藥品質(zhì)量作為藥品的內(nèi)在品質(zhì)要在制備過程結(jié)束后通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)才能展示出來，并通過適宜的包裝和貯藏條件得以保持，強(qiáng)調(diào)終端控制措施的同時(shí)，更需關(guān)注制備工藝的條件、參數(shù)等因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確立由各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍組合形成的“設(shè)計(jì)空間（DesignSpace）”，并在生產(chǎn)中按GMP要求付諸實(shí)施，以從根本上把控其質(zhì)量?！胺缕贩N不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的提出正是在當(dāng)時(shí)環(huán)境下糾正注冊(cè)申請(qǐng)人和藥物研發(fā)者認(rèn)識(shí)和實(shí)踐上偏差的一種舉措。??“仿制藥”的概念明確突出了“制”，即制備、生產(chǎn)，是一種模仿

4、的制備，意指該類藥品是“模仿制備”出來的，從某種意義上講，此概念的提出體現(xiàn)了藥品質(zhì)量的監(jiān)管從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的單一終端控制，到強(qiáng)化制備工藝的過程控制，實(shí)施藥品質(zhì)量全程控制的發(fā)展和提升。新版《藥品注冊(cè)管理辦法》中工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、“三合一”等要求的提出正是這種理念在法規(guī)中的體現(xiàn)。二、“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”與“仿品種首先要關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)”??“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的提出在當(dāng)時(shí)特定背景下確實(shí)起到了“糾偏”的作用，但在目前，有些研發(fā)者借此過度淡化了藥品標(biāo)準(zhǔn)在藥物研發(fā)中的重要作用，沒有及時(shí)跟進(jìn)國內(nèi)外同品種質(zhì)量控制的新趨向，致使仿制藥水平未能得到應(yīng)有的提高，雜

5、質(zhì)水平、釋藥特征、晶型、粒度等重要質(zhì)量特征的控制與國際水準(zhǔn)呈現(xiàn)出較大差距；更有甚者，拋開標(biāo)準(zhǔn)搞仿制，甚至樣品達(dá)不到國家標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)，以“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”為由，毫無道理地“修訂”國家標(biāo)準(zhǔn)使“擬定標(biāo)準(zhǔn)符合樣品要求”。導(dǎo)致了另一極端現(xiàn)象的出現(xiàn)。??毋庸置疑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管藥品質(zhì)量的重要手段，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要素及其把控藥品質(zhì)量的理念、方法、措施等是世界各國藥學(xué)工作者在藥品科研、生產(chǎn)、監(jiān)管和臨床應(yīng)用方面長期實(shí)踐探索和理論探討的結(jié)晶和共識(shí)；藥品研發(fā)是一項(xiàng)多專業(yè)參與的系統(tǒng)工程，具有長期性和復(fù)雜性，其研發(fā)歷程是一個(gè)在安全性和有效性試驗(yàn)結(jié)果引導(dǎo)下不

6、斷提升藥品質(zhì)量的過程，質(zhì)量分析數(shù)據(jù)與安全性、有效性信息之間的關(guān)聯(lián)性是建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是其安全性、有效性、質(zhì)量控制信息的高度體現(xiàn)，既包含了該藥物具體特征的質(zhì)控要求，也在某種程度上反映了該類藥品質(zhì)量控制的普遍要求，一則完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是該品質(zhì)量特征共性與個(gè)性的辯證統(tǒng)一。在“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”理念得到普遍重視的今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒有受到削弱，反而益顯其重要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，只有通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展示出來，通過求證產(chǎn)品質(zhì)量特征與安全有效性以及工藝條件和參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)間關(guān)聯(lián)特性，

7、確立“設(shè)計(jì)空間”并探求最佳參數(shù)范圍，方可從生產(chǎn)過程確保產(chǎn)品質(zhì)量，因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段絕非僅在藥品生產(chǎn)的終點(diǎn)起作用，在藥品研發(fā)整個(gè)過程中都發(fā)揮著“質(zhì)量顯示器”的重要作用，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、過程決定質(zhì)量、檢驗(yàn)揭示品質(zhì)”將是藥品研發(fā)過程中科學(xué)的世界觀和方法論。另一方面，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，是藥品投放市場的最后一道防線，截至目前，即使建立了十分完善的過程控制體系，也沒有一家公司或某個(gè)產(chǎn)品可以放棄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放行檢驗(yàn)，直接將產(chǎn)品投放市場。在國內(nèi)外的藥品監(jiān)管中，法定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)檢結(jié)果是判定其質(zhì)量優(yōu)劣的法定依據(jù)，質(zhì)量

8、標(biāo)準(zhǔn)在保證公眾用藥安全有效方面發(fā)揮著不可替代的作用，具有強(qiáng)制性和約束力。??同其它任何事物一樣，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也需要隨科學(xué)的發(fā)展而不斷提高，一般情況下，國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)以及企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的更新是對(duì)該品