仿制藥研發(fā)中地幾個(gè)關(guān)鍵問題-CDE張哲峰.doc

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1、仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問題哲峰CDE化藥藥學(xué)二部仿制藥（又稱GenericDrug）是指與原研藥（或稱商品名藥）在劑量、安全性和效力（strength）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intendeduse）上相同的一種仿制品，又稱通用名藥、非專利藥等。仿制研發(fā)的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用上仿制藥與原研藥的“可替代性”。按照美國FDA的觀點(diǎn)，能夠獲得批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿

2、制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。??????仿制藥的上市，可以提供更加充足的臨床供應(yīng)，較大幅度地降低藥價(jià)，緩解患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。國外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，隨著仿制藥上市數(shù)量的增加，藥品價(jià)格最低將下降到原研藥最初價(jià)格的9%左右。??????盡管如此，仿制藥與原研藥的差異也須引起應(yīng)有的關(guān)注并著力進(jìn)行有效地控制。仿制藥只是復(fù)制了原研藥主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研藥生產(chǎn)中關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵試劑、生產(chǎn)工藝的“設(shè)計(jì)空間”或關(guān)鍵輔料的質(zhì)量控制等屬于企業(yè)核心容，是仿制企業(yè)難以合法拷貝的，導(dǎo)致仿制藥的雜質(zhì)譜、釋藥行為

3、等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在有些情況下難以與原研藥完全一致；同時(shí)，相關(guān)法規(guī)也未規(guī)定仿制藥中其他成份（輔料）的添加與原研藥必須相同；在仿制藥許可中，其生物利用度應(yīng)具有原研藥的±20%左右等。這些因素導(dǎo)致仿制藥的安全性有效性與原研藥間的差異難以完全消除。美國家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)曾在研究報(bào)告中用事實(shí)來表明原研藥的療效和安全性并不是仿制藥可以完全可替代的，尤其是在治療危急患者和危急疾病時(shí)更是需要高度關(guān)注。事實(shí)上，如何保持仿制藥與原研藥的“一致”，如何研究求證仿制藥與原研藥的“差異”，如何準(zhǔn)確評(píng)估并有效控制這些“差異”帶來的風(fēng)險(xiǎn)，正是仿制藥研發(fā)中需要高度關(guān)注的重點(diǎn)。??

4、????1、仿制研發(fā)的基本思路與策略??????1.1設(shè)計(jì)并確保與原研藥的“一致性”是仿制藥研發(fā)的基本思路??????仿制藥是對(duì)已上市原研藥的“仿制”，自1983年FDA通過的Waxman法案后，各國對(duì)于仿制藥，不要求重復(fù)進(jìn)行原研藥批準(zhǔn)之前進(jìn)行的動(dòng)物研究和人體臨床研究，而是通過證明和原研藥的生物等效性即可獲得批準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)與原研藥的臨床可替代。因此，仿制研發(fā)需要圍繞如下幾個(gè)關(guān)鍵問題進(jìn)行研究和求證：擬仿產(chǎn)品的質(zhì)量概況，尤其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQualityAttributes，CQAs）包括哪些？仿制藥與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否一致？決定產(chǎn)

5、品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝要素包括哪些？如何從關(guān)鍵的工藝要素和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目確保與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性？如何在產(chǎn)品貯藏過程中保持這種一致？建立的質(zhì)量保障體系能否有效保障研制產(chǎn)品與上市原研藥的一致性？??????但是，仿制藥與原研藥的“一致性”并不僅僅是指產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來的，而是通過科學(xué)的設(shè)計(jì)得以保障和實(shí)現(xiàn)的。藥品質(zhì)量首先來源于早期產(chǎn)品及工藝的設(shè)計(jì)，形成于藥品的生產(chǎn)過程，研發(fā)早期的產(chǎn)品和工藝的設(shè)計(jì)情況即決定了產(chǎn)品的“先天”質(zhì)量特征，通過具體的生產(chǎn)過程將實(shí)際質(zhì)量狀況賦予具體產(chǎn)品中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于進(jìn)一步論證、揭

6、示產(chǎn)品的質(zhì)量，是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的；藥品質(zhì)量的保證還要靠遵循GMP、生產(chǎn)工藝、原材料和生產(chǎn)過程的控制、穩(wěn)定性研究等；藥品的質(zhì)量需要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制和生產(chǎn)過程控制相結(jié)合。同時(shí)，通過研究揭示藥品在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光等條件）影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確立有效期以及貯藏條件，以確保其質(zhì)量。??????ICH在Q8、Q9中引入了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品質(zhì)量體系的概念，指出藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)賦予，而是來源于設(shè)計(jì)，并利用藥品研發(fā)過程中所獲得的信息，在生產(chǎn)過程中進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理所獲得。在綜合國際標(biāo)準(zhǔn)化組

7、織（ISO）質(zhì)量概念的基礎(chǔ)上，結(jié)合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)（GMP），在ICHQ10提出了藥品質(zhì)量體系概念，認(rèn)為藥品質(zhì)量控制應(yīng)涵蓋藥品從研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)、直至藥品終止的整個(gè)生命周期。從而在藥品的整個(gè)生命周期，理解和認(rèn)識(shí)藥品不同階段的差異、聯(lián)系以及不同的目標(biāo)，在基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法之上，促進(jìn)創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，保障整個(gè)生命周期的藥品質(zhì)量。仿制藥與原研藥的“一致性”需要上述各個(gè)環(huán)節(jié)的求證和保障。??????1.2質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QualitybyDesign，QbD）理念是仿制藥研發(fā)的有效工具??????與傳統(tǒng)的質(zhì)量管理模式不同，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）

8、理念要求在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QualityTargetProductProfile,QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）充分理解的基礎(chǔ)上，對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQ