資源描述：
《4、仿制藥研發(fā)中的幾個關鍵問題》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內容在學術論文-天天文庫。
1、仿制藥研發(fā)中的幾個關鍵問題化藥藥學二部張哲峰仿制藥（又稱GenericDrug）是指與原研藥（或稱商品名藥）在劑量、安全性和效力（strength）、質量、作用（performance）以及適應癥（intendeduse）上相同的一種仿制品，又稱通用名藥、非專利藥等。仿制研發(fā)的目標是實現(xiàn)臨床應用上仿制藥與原研藥的“可替代性”。按照美國FDA的觀點，能夠獲得批準的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標準和被仿制產(chǎn)品同樣嚴格。仿制藥的上市，可
2、以提供更加充足的臨床供應，較大幅度地降低藥價，緩解患者的經(jīng)濟負擔，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、提升醫(yī)療服務水平等重要經(jīng)濟和社會效益。國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，隨著仿制藥上市數(shù)量的增加，藥品價格最低將下降到原研藥最初價格的9%左右。盡管如此，仿制藥與原研藥的差異也須引起應有的關注并著力進行有效地控制。仿制藥只是復制了原研藥主要成份的分子結構，而原研藥生產(chǎn)中關鍵工藝步驟、關鍵試劑、生產(chǎn)工藝的“設計空間”或關鍵輔料的質量控制等屬于企業(yè)核心機密內容，是仿制企業(yè)難以合法拷貝的，導致仿制藥的雜質譜、釋藥行為等關鍵質量屬性，在有些情況下難以與原研藥完全一致；同時，相關法規(guī)也未規(guī)定仿制藥
3、中其他成份（輔料）的添加與原研藥必須相同；在仿制藥許可中，其生物利用度應具有原研藥的±20%左右等。這些因素導致仿制藥的安全性有效性與原研藥間的差異難以完全消除。美國家庭醫(yī)師學會曾在研究報告中用事實來表明原研藥的療效和安全性并不是仿制藥可以完全可替代的，尤其是在治療危急患者和危急疾病時更是需要高度關注。事實上，如何保持仿制藥與原研藥的“一致”，如何研究求證仿制藥與原研藥的“差異”，如何準確評估并有效控制這些“差異”帶來的風險，正是仿制藥研發(fā)中需要高度關注的重點。1、仿制研發(fā)的基本思路與策略1.1設計并確保與原研藥的“一致性”是仿制藥研發(fā)的基本思路仿制藥是對已上市原研藥的
4、“仿制”，自1983年FDA通過的Waxman法案后，各國對于仿制藥，不要求重復進行原研藥批準之前進行的動物研究和人體臨床研究，而是通過證明和原研藥的生物等效性即可獲得批準，實現(xiàn)與原研藥的臨床可替代。因此，仿制研發(fā)需要圍繞如下幾個關鍵問題進行研究和求證：擬仿產(chǎn)品的質量概況，尤其關鍵質量屬性（CriticalQualityAttributes，CQAs）包括哪些？仿制藥與原研藥關鍵質量屬性是否一致？決定產(chǎn)品關鍵質量屬性的關鍵工藝要素包括哪些？如何從關鍵的工藝要素和質量標準的關鍵質控項目確保與原研藥關鍵質量屬性的一致性？如何在產(chǎn)品貯藏過程中保持這種一致？建立的質量保障體系能
5、否有效保障研制產(chǎn)品與上市原研藥的一致性？但是，仿制藥與原研藥的“一致性”并不僅僅是指產(chǎn)品檢驗結果的一致性。藥品的質量不是檢驗出來的，而是通過科學的設計得以保障和實現(xiàn)的。藥品質量首先來源于早期產(chǎn)品及工藝的設計，形成于藥品的生產(chǎn)過程，研發(fā)早期的產(chǎn)品和工藝的設計情況即決定了產(chǎn)品的“先天”質量特征，通過具體的生產(chǎn)過程將實際質量狀況賦予具體產(chǎn)品中，質量標準用于進一步論證、揭示產(chǎn)品的質量，是質量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的；藥品質量的保證還要靠遵循GMP、生產(chǎn)工藝、原材料和生產(chǎn)過程的控制、穩(wěn)定性研究等；藥品的質量需要質量標準的終點控制和生產(chǎn)過程控制相結合。同時，通過研究揭示
6、藥品在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光等條件）影響下，其質量隨時間的變化情況，并由此確立有效期以及貯藏條件，以確保其質量。ICH在Q8、Q9中引入了質量源于設計、質量風險管理和藥品質量體系的概念，指出藥品的質量不是檢驗賦予，而是來源于設計，并利用藥品研發(fā)過程中所獲得的信息，在生產(chǎn)過程中進行質量風險管理所獲得。在綜合國際標準化組織（ISO）質量概念的基礎上，結合生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP），在ICHQ10提出了藥品質量體系概念，認為藥品質量控制應涵蓋藥品從研發(fā)、技術轉移、商業(yè)化生產(chǎn)、直至藥品終止的整個生命周期。從而在藥品的整個生命周期內，理解和認識藥品不同階段的差異、聯(lián)系以及
7、不同的目標，在基于科學和風險的方法之上，促進創(chuàng)新和持續(xù)改進，保障整個生命周期的藥品質量。仿制藥與原研藥的“一致性”需要上述各個環(huán)節(jié)的求證和保障。1.2質量源于設計（QualitybyDesign，QbD）理念是仿制藥研發(fā)的有效工具與傳統(tǒng)的質量管理模式不同，質量源于設計（QbD）理念要求在對產(chǎn)品質量概況（QualityTargetProductProfile,QTPP）以及關鍵質量屬性（CQAs）充分理解的基礎上，對于關鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關聯(lián)以及潛在的高風險變量進行充分研究和篩選，并建立設計空間（DesignSpace,DS），即
