仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問題資料

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1、仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問題?仿制研發(fā)的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用上仿制藥與原研藥的“可替代性”。隨著仿制藥上市數(shù)量的增加，藥品價(jià)格最低將下降到原研藥最初價(jià)格的9%左右。按照美國FDA的觀點(diǎn)，能夠獲得批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。????盡管如此，仿制藥與原研藥的差異也須引起應(yīng)有的關(guān)注并著力進(jìn)行有效地控制。仿制藥只是復(fù)制了原研藥主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研藥生產(chǎn)中關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵試劑、生產(chǎn)工藝的“設(shè)計(jì)空間”或關(guān)鍵輔料的質(zhì)量控制等屬于

2、企業(yè)核心機(jī)密內(nèi)容，是仿制企業(yè)難以合法拷貝的，導(dǎo)致仿制藥的雜質(zhì)譜、釋藥行為等關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在有些情況下難以與原研藥完全一致；同時(shí)，相關(guān)法規(guī)也未規(guī)定仿制藥中其他成份（輔料）的添加與原研藥必須相同；在仿制藥許可中，其生物利用度應(yīng)具有原研藥的±20%左右等。這些因素導(dǎo)致仿制藥的安全性有效性與原研藥間的差異難以完全消除。美國家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)曾在研究報(bào)告中用事實(shí)來表明原研藥的療效和安全性并不是仿制藥可以完全可替代的，尤其是在治療危急患者和危急疾病時(shí)更是需要高度關(guān)注。事實(shí)上，如何保持仿制藥與原研藥的“一致”，如何研究求證仿制藥與原研藥的“差異”，如何準(zhǔn)確評(píng)估并有效控制這些“差異”帶來的風(fēng)險(xiǎn)，正是仿制藥研發(fā)中需

3、要高度關(guān)注的重點(diǎn)。1、仿制研發(fā)的基本思路與策略1.1設(shè)計(jì)并確保與原研藥的“一致性”是仿制藥研發(fā)的基本思路仿制藥通過證明和原研藥的生物等效性即可獲得批準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)與原研藥的臨床可替代。因此，仿制研發(fā)需要圍繞如下幾個(gè)關(guān)鍵問題進(jìn)行研究和求證：擬仿產(chǎn)品的質(zhì)量概況，尤其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQualityAttributes，CQAs）包括哪些？仿制藥與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否一致？決定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝要素包括哪些？如何從關(guān)鍵的工藝要素和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目確保與原研藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性？如何在產(chǎn)品貯藏過程中保持這種一致？建立的質(zhì)量保障體系能否有效保障研制產(chǎn)品與上市原研藥的一致性？但是

4、，仿制藥與原研藥的“一致性”并不僅僅是指產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的一致性。藥品質(zhì)量首先來源于早期產(chǎn)品及工藝的設(shè)計(jì)，形成于藥品的生產(chǎn)過程。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于進(jìn)一步論證、揭示產(chǎn)品的質(zhì)量，是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是唯一的。同時(shí)，通過研究揭示藥品在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光等條件）影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況，并由此確立有效期以及貯藏條件，以確保其質(zhì)量。1.2質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QualitybyDesign，QbD）理念是仿制藥研發(fā)的有效工具QbD是一種系統(tǒng)的藥物研發(fā)理念，其基本邏輯路徑是從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，把研究重點(diǎn)放在對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解、設(shè)計(jì)和控制策略上，明確關(guān)鍵物料屬性

5、、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量，理解工藝變異的主要來源并加以控制。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到對(duì)藥品和工藝的深刻理解中，促進(jìn)工藝的評(píng)估、控制和改進(jìn)，以持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量及其與原研藥的一致性。對(duì)于仿制藥研發(fā)而言，QbD的基本邏輯路徑可如下所示：2、工藝設(shè)計(jì)與研究中的QbD理念2.1QbD是基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)理念????通過研究評(píng)估產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定CQAs與關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系，評(píng)估產(chǎn)品工藝特征并制定相應(yīng)的控制策略，形成完整有效的過程控制措施和質(zhì)量保障體系，建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)，并促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。????傳統(tǒng)研發(fā)方法缺乏系統(tǒng)性和全

6、面性。因?yàn)樗旧蠜]有系統(tǒng)分析可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，沒有考慮到那些尚未被觀察到的風(fēng)險(xiǎn)。與傳統(tǒng)研發(fā)方法相比,QbD更強(qiáng)調(diào)有意識(shí)地系統(tǒng)地使用相關(guān)要素，而不一定是多做試驗(yàn)。2.2QbD在制劑工藝研究中包含的基本要素????在QbD理念中，將質(zhì)量控制的重點(diǎn)前置于研發(fā)階段，較傳統(tǒng)的研發(fā)理念更加主動(dòng)、系統(tǒng)、有效，更利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，在對(duì)產(chǎn)品及其工藝全面理解基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs的原材料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)、變異來源及控制措施，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果建立控制策略，確立“設(shè)計(jì)空間”，設(shè)定“控制空間”，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量恒定。因此，QbD在制劑工藝研究中的基本要素一般應(yīng)包含如下內(nèi)容。2.2.

7、1目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量要求????首先定義目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況。QbD下的CQAs應(yīng)基于臨床效果而不僅僅是工藝情況，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ類藥品溶出度方法和限度應(yīng)能反映其臨床效果，而不是單純用于評(píng)估生產(chǎn)工藝的一致性；雜質(zhì)可接受限度應(yīng)根據(jù)臨床用藥的安全性要求或毒性閾值確定，而不僅僅是規(guī)模產(chǎn)品的批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。2.2.2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估????根據(jù)劑型特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、原料藥性質(zhì)等情況，以及同類產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)等來確定研究重