低氧誘導(dǎo)因子1α對大腸癌作用的研究進展

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1、低氧誘導(dǎo)因子1α對大腸癌作用的研究進展【關(guān)鍵詞】低氧誘導(dǎo)因子1α；大腸癌；分子生物學(xué)　研究表明，多數(shù)惡性腫瘤中存在顯著的缺氧區(qū)域，而缺氧可促使低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxiainduciblefactor1alpha,HIF1α）的表達,其表達可使腫瘤細胞適應(yīng)缺氧環(huán)境，并促進新生血管的生成，為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件［1］。大腸癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率處于惡性腫瘤的第三位，且發(fā)病率無性別差異。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HIF1α表達與大腸癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后存在著重要的相關(guān)性［13，17］。本文就HIF1α與大腸癌的關(guān)系作一簡單綜述?！　?HIF1

2、α的分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)特征　　HIF1是Semenza等［2］在1992年發(fā)現(xiàn)的一種氧轉(zhuǎn)錄激活依賴因子，由α、β兩個亞基構(gòu)成。α、β亞基均為bHLH(basicHelixloopHelix)PAS(perARNTSim)超家族成員，HIF1β為許多轉(zhuǎn)錄因子所共有，又稱為芳香烴受體核移位體（ARNT）；而HIF1α為HIF1所特有，既是調(diào)節(jié)亞基，又是活性亞基，轉(zhuǎn)錄活性和蛋白穩(wěn)定性均受細胞內(nèi)氧濃度的調(diào)節(jié)，可見，HIF1的活性主要決定于其α亞基。在人體中，HIF1α基因定位于14號染色體（14q2124），經(jīng)cDNA反轉(zhuǎn)錄后可得到全長37

3、20bp的片段,5'端和3'端分別含有28bp和1211bp的非翻譯區(qū)，開放閱讀框2478bp，共編碼826個氨基酸殘基，分子量為120kD，同時，HIF1α存在兩個核定位信號（nuclearlocalizationsignal，NLS），分別位于N端的1733氨基酸和C端的718721氨基酸，后者在介導(dǎo)HIF1α進入細胞核的過程中起著關(guān)鍵作用。常氧條件下，HIF1α半衰期為5min左右，僅能在缺氧的細胞核中表達，而HIF1β在正常及缺氧細胞的胞質(zhì)和胞核中均有表達，細胞缺氧時位于胞質(zhì)的HIF1β進入胞核，與在胞核中顯著增加的HIF1α結(jié)

4、合形成二聚體，再通過HIF1α的C末端NLS誘導(dǎo)CBP/P300入核，共同形成大分子復(fù)合物后，與缺氧反應(yīng)元件（hypoxiaresponseelements,HRE）上HIF1結(jié)合位點結(jié)合，促進缺氧誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，進而產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)?！　?HIF1α的分子生物學(xué)功能　　2.1HIF1α與新生血管形成在缺氧微環(huán)境中，HIF1α表達增加，促使血管生成相關(guān)基因表達升高，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、IL8、一氧化氮合酶（NOS2）、纖維生長因子（FGF）等［3］。其中，VEGF起重要作用，可通過增加血管外纖維性凝膠，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮增殖及

5、增加血管通透性來刺激血管生成［4］。在動物試驗中，向小鼠眼內(nèi)注射AdCA5（一種編碼活化構(gòu)型HIF1α的腺病毒）在多處毛細血管床引起了新的血管化作用，包括那些單獨給VEGF無反應(yīng)的血管床，基因分析結(jié)果顯示，注射了AdCA5的小鼠眼中，可發(fā)現(xiàn)血管生成素1（ANGPT1），血管生成素2（ANGPT2）及HIF1αmRNA表達顯著增加，說明HIF1α為新生血管形成過程的主要調(diào)節(jié)物，其作用要遠遠大于單獨VEGF在血管生成中的作用［5，6］?！　?.2HIF1α與糖酵解缺氧條件下，細胞獲得能量的主要途徑是糖酵解，HIF1α的過表達可以促使糖酵解

6、過程中所需的醛縮酶A、C，已糖激酶1、2、3磷酸甘油醛脫氫酶等基因的表達，同時上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運因子1（Glut1），葡萄糖轉(zhuǎn)運因子2（Glut2），增強糖酵解，從而使細胞在缺氧環(huán)境下獲得能量［7］。　　2.3HIF1α與細胞周期調(diào)控細胞在缺氧環(huán)境中部分可處于休眠狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)，在此類休眠細胞中，p21和p27表達顯著升高，而p21和p27是細胞周期素依賴激酶抑制因子，通過對細胞周期G1期向S期轉(zhuǎn)換的抑制，使細胞停滯在G1期。同時研究表明，HIF1α可誘導(dǎo)p21和p27表達的增高，這就說明HIF1α與細胞周期調(diào)控相關(guān)，可通過阻止細胞周期中G

7、1/S期的轉(zhuǎn)換而使缺氧細胞處于靜止狀態(tài)［8］?！　?HIF1α與大腸癌相關(guān)性研究　　相關(guān)研究表明，多數(shù)腫瘤存在缺氧微環(huán)境，腫瘤形成一個關(guān)鍵的步驟是對缺氧微環(huán)境的適應(yīng)與改善。一方面可通過調(diào)節(jié)能量代謝而耐受缺氧，另一方面形成新生血管而改善局部血供。缺氧可導(dǎo)致HIF1α的表達升高，再無新生血管生成的微小實體瘤階段，增強糖酵解，為腫瘤細胞供應(yīng)能量，當(dāng)腫瘤擴大致數(shù)毫米時，又可促使新生血管生成，為腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移提供條件［9］。　　3.1HIF1α在大腸癌中的表達Talks等［10］在實驗中檢測出在多數(shù)惡性腫瘤中，HIF1α均有不同程度的表達，且其表

8、達程度與組織缺氧程度明顯相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)［11］，在正常大腸組織中，HIF1α無表達，在其