氫化可的松的合成研究進展

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1、氫化可的松的合成研究進展作者：賈春燕陳建新尹秋響王靜康【摘要】氫化可的松是哺乳動物主要的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物和重要的甾體藥物合成的中間體。本文簡要綜述了其全化學合成、半合成法及全生物合成方法、路徑的國內(nèi)、外現(xiàn)狀及相關進展情況，并對其發(fā)展方向進行了評述和展望。【關鍵詞】氫化可的松；甾體藥物；化學合成；半合成法；生物合成ABSTRACTHydrocortisoneisthemajorglucocorticoidandanimportantintermediateinsteroiddrugsynthesis.Themainsyntheticapproachesandprogres

2、sesincludingtotalchemicalsynthesis,semi-synthesisandanufactureindomesticandothercountriesicalsynthesis;Semi-synthesis;biosynthesis氫化可的松(hydrocortisone，HC)的化學名稱為11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮，屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥，是激素類藥物中產(chǎn)量最大的品種，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。目前中國、英、美、日、法等國及歐洲藥典均有收載。5體HC是哺乳動物腎上腺皮質(zhì)分泌的主要糖皮質(zhì)激素，其藥理作用是通過彌散作用于靶細胞

3、，與其受體相結(jié)合，形成類固醇-受體復合物，激活的類固醇-受體復合物作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子，以二聚體的形式與DNA上的特異性順序鏈結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，增加mRNA的生成，并以此為模板合成相應的圖1氫化可的松結(jié)構(gòu)示意圖蛋白，這些蛋白在靶標細胞內(nèi)實現(xiàn)類固醇激素的生理和藥理效應;HC能影響糖代謝，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用。主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療，也可用于類風濕性關節(jié)炎、風濕性發(fā)熱、痛風、支氣管哮喘、過敏性疾病，并可用于嚴重感染和抗休克治療等［1～4］。HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。1948年，美國風濕病專家

4、Hench在風濕病關節(jié)炎的治療中發(fā)現(xiàn)可的松在體內(nèi)轉(zhuǎn)化HC才具有療效。因發(fā)現(xiàn)可的松和HC的藥理作用，Hench、REichstEIn和Kendal一起獲得了1950年的諾貝爾獎，并從此掀起了開發(fā)皮質(zhì)激素的高潮。azumder［23］成功地采用兩種不同的固定化微生物，連續(xù)轉(zhuǎn)化RS得到了去氫HC；②兩種微生物分別培養(yǎng)后混合轉(zhuǎn)化，Shull用培養(yǎng)好的草分枝桿菌(Mycobacceriumphlei)菌液稀釋新月彎孢霉混合，經(jīng)一步轉(zhuǎn)化使RS變成去氫HC；③兩種微生物混合培養(yǎng)與轉(zhuǎn)化也能使整個工藝簡化［24］。另外藥物合成需要與反應器設計、分離純化、過程強化等化學工程技術更加緊密地合作才

5、能取得更大的效果。2.3減少副產(chǎn)物產(chǎn)生的方法減少副產(chǎn)物的生成也是提高HC轉(zhuǎn)化率的重要方面。HC黑根霉和犁頭霉半合成工藝中最大的副產(chǎn)物是表氫化可的松，即C11α-羥基化合物。它是沒有生理活性的副產(chǎn)物。對合成甾體糖皮質(zhì)激素來說，由于11β-OH是抗炎藥物必須的基團，最重要的微生物轉(zhuǎn)化是羥化反應。Hayano將C-11-α和C-12-α位的氫用3H所取代的孕甾-3，20-二酮作為底物，用黑根霉進行羥化來進行研究，說明甾體的酶促羥化反應是羥基位置上的氫被直接取代，即羥基取代的立體構(gòu)型是由氫原子原來所占的空間位置決定的。11-β-羥化其上羥基的立體位置是豎直的，由于10，13角甲基的

6、存在，11-β-豎鍵羥基的立體阻礙比11-α-橫鍵羥基位阻為大，造成11-β-羥化比11-α-羥化收率低，且副產(chǎn)物較多。表氫可的松可轉(zhuǎn)化為可的松或其它甾體，如氟氫可的松等加以利用，以減少原料的浪費。王敏等［25］通過采用細胞通透劑二甲基亞砜和丙二醇來提高HC轉(zhuǎn)化的立體選擇性，其中二甲基亞砜能使β/α值提高5%，丙二醇能使β/α值提高9%。他們在開展犁頭霉對RSA的羥基化研究中，選擇洗滌菌絲懸浮在檸檬酸緩沖液中有利于C11β-羥基化，指出無論是犁頭霉或新月彎孢霉在C11β-羥基化反應中，洗滌菌絲可提高羥化酶的專一性，減少異構(gòu)體副產(chǎn)物的形成［26］。波蘭學者Sedlaczek等

7、在新月彎孢霉對RS的C11β-羥基化過程消除副產(chǎn)物方面取得了引人注目的進展［27］。通過理性了解真菌的系統(tǒng)生物學知識，借助傳統(tǒng)的誘變選育技術，對新月彎孢霉菌絲細胞的原生質(zhì)體(有完整核型)用化學誘變劑NTG處理，分離選育出對甾體RS的C11β-羥基化穩(wěn)定型的突變株，可顯著降低副產(chǎn)物量的65%，獲得產(chǎn)率較親株高28.5%。Modilnisky等在開展藍色犁頭霉(TieghemeUaorchidis)對RSA生物轉(zhuǎn)化生產(chǎn)HC的實驗研究中，將培養(yǎng)基中的葡萄糖用蔗糖或淀粉替代，結(jié)果并沒有造成C11α-和C11β-羥化甾體產(chǎn)物