rankl和骨保護素在類風濕關節(jié)炎中的作用

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1、RANKL和骨保護素在類風濕關節(jié)炎中的作用【摘要】類風濕關節(jié)炎是一種常見的以關節(jié)滑膜組織慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性疾病，具有較高的致殘率。研究表明，核因子-κB受體活化因子及其配體和骨保護素在其骨破壞和重建中具有重要作用?！娟P鍵詞】骨保護素；核因子-κB受體活化因子；配體；類風濕關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎(rheumatoidarthritis,RA)是一種常見的以關節(jié)滑膜組織慢性炎癥性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的全身性疾病。在RA的病理過程中存在關節(jié)滑膜炎癥引起的關節(jié)骨質(zhì)破壞，破骨細胞的激活和分化參與了這一病理過程。因此，治

2、療RA除了采用抗炎和免疫治療以外，抑制破骨細胞的激活和分化已成為目前研究的熱點［1］。研究表明，核因子-κB受體活化因子(receptoractivatorofnuclearfactor-κB,RANK)及其配體(receptoractivatorofnuclearfactor-κBligand,RANKL)和骨保護素(osteoprotegerin,OPG)在破骨細胞分化成熟過程中起著重要作用。本文將其研究進展綜述如下?！　?RANKL和OPG的生物學特性RANKL、RANK和OPG是近年來發(fā)現(xiàn)的與骨吸收和重建

3、密切相關的細胞因子，同屬腫瘤壞死因子受體超家族(tumornecrosisfactorreceptorsuperfamily,TNFRSF)。RANKL主要表達于破骨細胞前體細胞表面，是參與破骨細胞分化、激活、存活和淋巴結(jié)形成的主要介質(zhì)。巨噬細胞和單核細胞轉(zhuǎn)化成破骨細胞依賴于粒細胞集落刺激因子（M-CSF）、RANKL與其膜受體c-Fms和RANK結(jié)合，RANKL正常環(huán)境下由成骨細胞和骨髓基質(zhì)細胞分泌，病理條件下也可以由T細胞、B細胞、巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞、滑膜細胞、巨核細胞分泌［2］。RANK主要表達

4、于活化的T細胞、B細胞、樹突狀細胞(DC)、破骨細胞(OC)等，與RANKL結(jié)合后促進破骨細胞及其前體細胞分化成熟和活化，并阻止破骨細胞凋亡。OPG是腫瘤壞死因子受體超家族中的一種可溶性蛋白質(zhì)，主要由成骨細胞合成，廣泛表達于多種細胞和組織中，是RANKL的天然阻滯受體，可阻斷其與RANK的結(jié)合，抑制破骨細胞增殖活化。研究表明，RANKL/OPG比值可能是骨吸收和重建的重要影響因素［3～5］。　　2RANKL/OPG與RA骨破壞對正?；ぜ毎欠癖磉_RANKL還存有爭議。Gravallese等［6］研究認為，正?；?/p>

5、膜組織本身不能表達RANKL，因此正?；そM織不具備破骨細胞形成的分子學基礎。而Lee等［7］認為正?；そM織細胞也存在RANKL的mRNA，但表達量較RA滑膜組織細胞低?！　damopoulos等［8］實驗研究的結(jié)果證實，正?；こ衫w維樣滑膜細胞低表達RANKL。由于正?；そM織中沒有破骨前體細胞，而低表達的RANKL不足以誘導破骨前體細胞的分化、成熟，因此正常關節(jié)周圍沒有骨破壞。骨骼和免疫系統(tǒng)共享許多免疫調(diào)節(jié)分子，如細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、信號分子和膜受體，一個系統(tǒng)的生理和病理功能障礙必將影響到另一個系統(tǒng)。近年

6、來對RA軟骨和骨破壞的研究證實了骨骼和免疫系統(tǒng)的相互作用的重要性。同時對免疫缺陷動物模型進行研究時發(fā)現(xiàn)，RANKL和OPG在RA骨破壞中發(fā)揮了重要作用。研究兩者的關系對理解RA的骨破壞和探討新的治療方法具有重要意義［9］。以往的研究認為，炎性細胞因子在RA的患者骨和軟骨破壞中起到了關鍵作用。近來動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，利用敲除RANKL基因的血清轉(zhuǎn)移小鼠模型誘發(fā)關節(jié)炎，雖然炎癥仍繼續(xù)發(fā)展，但經(jīng)CT掃描評定和組織病理學分析，基因組關節(jié)炎小鼠骨質(zhì)損傷比對照組顯著減少；進一步證實了RANKL介導的破骨細胞增殖活化在RA關節(jié)炎

7、病灶骨侵蝕中起著重要作用［10］。Geusens等［11］在研究早期RA患者時發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的早期RA患者具有較高的血沉水平和降低的RANKL/OPG比率，表明炎癥和RANKL/OPG在RA骨吸收和重建中起到了同樣的作用。而有實驗發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，模型組大鼠骨組織中OPGmRNA的表達明顯減少，RANKLmRNA和M-CSFmRNA的表達明顯增加，RANKLmRNA/OPGmRNA比值增大，證實RA的關節(jié)局部骨質(zhì)破壞是由破骨細胞通道激活所引起的［12］。　　3RANKL/OPG與治療藥物近年來，RA藥物治療

8、已取得了很大進展，可以減輕骨和軟骨破壞，改善致殘率，提高生活質(zhì)量，但并不是所有的患者都具有良好的效果。因此，尋找新的治療藥物和方法成為臨床工的新任務。研究發(fā)現(xiàn)，以RANKL為阻斷目標的藥物治療可以減輕RA骨和軟骨破壞，而缺點是對炎性滑膜炎無效，必須與其他藥物聯(lián)合應用［13］?！　?.1糖皮質(zhì)激素　　關節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素作為輔助療法用于炎性關節(jié)炎，已得到廣泛應用。但是對骨