熱休克蛋白70與腎功能保護(hù)的研究進(jìn)展

《熱休克蛋白70與腎功能保護(hù)的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在應(yīng)用文檔-天天文庫。

1、熱休克蛋白70與腎功能保護(hù)的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】熱休克蛋白腎功能保護(hù)防治　　熱休克蛋白(heatshockprotein，HSP)是一組廣泛存在于微生物和動(dòng)、植物體內(nèi)的生物進(jìn)化中高度保守的多肽蛋白。它主要作為分子伴侶參與蛋白質(zhì)的合成、折疊、積聚、裝配、運(yùn)輸和降解，在細(xì)胞的生長發(fā)育、代謝分化、基因轉(zhuǎn)錄、維持組織細(xì)胞的自穩(wěn)和環(huán)境適應(yīng)性方面起著重要的作用。其中HSP70是HSP中最保守、最重要的一族，在大多數(shù)生物中含量最多，在應(yīng)激反應(yīng)中最敏感，因而是HSP中最受關(guān)注、研究最深入的一種。近年研究發(fā)現(xiàn)，HSP70具有保護(hù)細(xì)胞免受刺激損傷，促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù)以及抗炎、抗凋亡作用，在腎臟

2、保護(hù)中發(fā)揮著重要作用，HSP70與腎功能保護(hù)已成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。本文就HSP70的生物學(xué)特性與腎功能保護(hù)方面的研究進(jìn)展作一綜述?！　?HSP70的概述　　1.1HSP70的分類　　HSP70家族包括4類蛋白質(zhì)，即(1)HSP73，存在于細(xì)胞漿，是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白，屬結(jié)構(gòu)型HSP70，熱刺激后只有少量增加；(2)HSP72，存在于細(xì)胞核，在正常細(xì)胞內(nèi)只有少量表達(dá)，細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激后，表達(dá)迅速增加，屬誘導(dǎo)型HSP70；(3)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucoseregulatedprotein，GRP)，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；(4)GRP75，位于線粒體內(nèi)。HSP70概指HSP73

3、和HSP72，這兩種蛋白的氨基酸序列90％是相同的，它們的生化特性除了電泳泳動(dòng)度稍有差異外，其余大部分特性都相同［1］?！　?.2HSP70的基因定位　　Sorger等首先闡明編碼HSP的序列、基因結(jié)構(gòu)及位點(diǎn)：人類HSP70基因結(jié)構(gòu)不含內(nèi)含子，HSP70及部分相關(guān)基因定位于第6、14、21對(duì)等染色體上，由2440個(gè)核苷酸組成，其中5端、3端分別含非編碼的212與242個(gè)核苷酸序列，5端上游是TATA盒(真核細(xì)胞啟動(dòng)子的一個(gè)元件，距轉(zhuǎn)錄起始位置30個(gè)核苷酸)和熱休克元件(heatshockelement，HSE)［2］?！　?.3HSP70的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性　　HSP70

4、的一級(jí)結(jié)構(gòu)可分為2個(gè)功能域，近N端為45kd大小ATP結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，近C端為25kd大小的底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域，近c(diǎn)端結(jié)構(gòu)域可再分為15kd大小的beta夾層(betasandinalkinase)激活，從而減少細(xì)胞的凋亡。HSP72還能抑制另一種應(yīng)激激酶P38(HOGI)活性，但當(dāng)存在HSP70家族單克隆抗體時(shí)，這種抑制作用消除，P38活性提高，造成細(xì)胞損害，另外，他們還發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞與氨基酸類似物一起孵育時(shí)，細(xì)胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)積聚，將導(dǎo)致JNK、P38等應(yīng)激激酶激活，這種激活現(xiàn)象也能被HSP72的過量表達(dá)阻斷。因此，在應(yīng)激狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)HSP70家族基因表達(dá)水平增加，可抑制

5、應(yīng)激激酶激活，防止細(xì)胞凋亡。線粒體可能是細(xì)胞選擇死亡(炎癥擴(kuò)大)或凋亡(炎癥受限)的關(guān)鍵細(xì)胞器，HSP70對(duì)線粒體保護(hù)也可能是HSP70的重要的抗凋亡機(jī)制［9］，ManuchaaoH等［11］在單側(cè)輸尿管梗阻腎間質(zhì)纖維化小鼠模型中，通過給予小鼠口服GGA選擇性誘導(dǎo)HSP72表達(dá)，顯著降低了腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，同時(shí)降低了間質(zhì)成纖維母細(xì)胞中的膠原沉積。在離體的人腎培養(yǎng)細(xì)胞NRK52E中，暴露TGFβ誘導(dǎo)腎上皮細(xì)胞纖維化和細(xì)胞凋亡，通過保留上皮細(xì)胞鈣粘蛋白表達(dá)水平和α肌動(dòng)蛋白來選擇性誘導(dǎo)HSP72的表達(dá)可以抑制TGFβ誘導(dǎo)的腎上皮細(xì)胞纖維化。　　2.3腎缺血再灌注損傷

6、　　從Jennings［12］首次提出心肌的缺血一再灌注損傷以來，臨床醫(yī)生已經(jīng)在大量的臨床實(shí)踐中認(rèn)識(shí)到其重要性，并視之為可能影響病程轉(zhuǎn)歸的一個(gè)重要的因素。Yoshiok等發(fā)現(xiàn)短暫缺血的大鼠腎臟可獲得對(duì)于再缺血或者其它不良損害的耐受性。目前認(rèn)為，這種耐受性的獲得也可能與誘導(dǎo)型HSP70有關(guān)。GuoS等［13］用3種不同方法造成MadinDarbycaninekidney（MDCK）細(xì)胞缺血、缺氧，并研究HSP70的高表達(dá)對(duì)缺血的MDCK細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示在HSP70高表達(dá)時(shí)，谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽還原酶（GR）的活性比基礎(chǔ)水平分別上調(diào)4

7、7%、55%，表明HSP70在缺血性應(yīng)激中調(diào)整了GPx、GR的活性，從而調(diào)整了細(xì)胞內(nèi)的氧化還原應(yīng)激狀態(tài)，這可能是HSP70在缺氧狀態(tài)下保護(hù)細(xì)胞的機(jī)制。ZhangPL等［14］用基因微點(diǎn)陣法分析小鼠腎臟缺血再灌注損傷早期（缺血30分鐘，再灌注3小時(shí)）的基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)：包括HSP70在內(nèi)的21組基因在腎缺血再灌注損傷中表達(dá)增加，用免疫組化和TT法比較其對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的殺傷活性發(fā)現(xiàn)腎癌細(xì)胞中純化的HSP70PC能有效地誘導(dǎo)DC成熟，并使其具有活化針對(duì)腎癌細(xì)胞的特異性CTL的能力?！　?.5腎移植　　大量文獻(xiàn)記載，HSP與同種移植排斥免疫有關(guān)，