氣體信號(hào)分子硫化氫的心臟保護(hù)作用研究的論文

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1、氣體信號(hào)分子硫化氫的心臟保護(hù)作用研究的論文【摘要】氣體信號(hào)分子家族由一氧化氮、一氧化碳和硫化氫等內(nèi)源性氣體小分子組成，發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)硫化氫在多個(gè)系統(tǒng)中有重要的生理調(diào)節(jié)作用，本文重點(diǎn)綜述其在心血管系統(tǒng)中的心臟保護(hù)作用，包括抑制心臟缺血再灌注損傷、負(fù)性調(diào)節(jié)心臟代謝消耗和抗心臟氧化應(yīng)激等?！娟P(guān)鍵詞】氣體；硫化氫；心臟　1內(nèi)源性氣體信號(hào)分子——硫化氫硫化氫（hydrogensulfide，h2s）是一種無色，有很強(qiáng)的臭雞蛋氣味的有毒氣體。人類認(rèn)識(shí)并研究其毒性作用已有300多年的歷史，然而h2s的生理作用直到上

2、世紀(jì)90年代才被逐漸認(rèn)識(shí)。h2s在生物體內(nèi)可由內(nèi)源性酶催化生成，受體內(nèi)代謝途徑的調(diào)控，生理濃度下有特定生理功能，已經(jīng)證實(shí)其在神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌、消化等多個(gè)系統(tǒng)中具有特定的生理調(diào)節(jié)作用。h2s的體內(nèi)濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其產(chǎn)生毒性的濃度，它和一氧化氮（no）、一氧化碳（co）一并稱為氣體信號(hào)分子，組成氣體信號(hào)分子家族［1，2］。2硫化氫在體內(nèi)的合成調(diào)節(jié)h2s是一種弱酸，在體內(nèi)1/3以氣體h2s形式存在，2/3以硫氫化鈉（nahs）形式存在，h2s與nahs存在動(dòng)態(tài)平衡，這樣既保證了h2s在體內(nèi)的穩(wěn)定，又不改變內(nèi)環(huán)境的ph值。.

3、cOmh2s在脂溶性溶劑中的溶解度為水中的5倍，故可自由通過細(xì)胞膜［1］。內(nèi)源性h2s的生成可以通過酶促反應(yīng)途徑也可以通過非酶促途徑。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要是酶促反應(yīng)途徑，以l－半胱氨酸為底物，由磷酸吡哆醛－5′－磷酸依賴性酶，主要是胱硫醚γ裂解酶（cystathionineγlyase，cse）和胱硫醚β合成酶（cystathionineβsynthase，cbs）催化而成，其兩個(gè)終產(chǎn)物是銨和丙酮酸鹽。研究發(fā)現(xiàn)cse和cbs這兩種酶的分布具有組織特異性，在心血管系統(tǒng)中cbs表達(dá)很少［3］，cbs是主要的

4、硫化氫合成酶。研究發(fā)現(xiàn)心臟高表達(dá)cse，高于主動(dòng)脈，而低于腦組織，其內(nèi)源性h2s的生成量為（50.2±2.1）μmol/mg蛋白，生成率為（18.64±4.49）nmol/min·g蛋白，表明心臟也是內(nèi)源性h2s的主要生成來源［4］，另外心梗組織中cse也有表達(dá)［5］。內(nèi)源性h2s的代謝途徑還不十分清楚，可能通過以下途徑：大部分在血紅素氧化下變?yōu)槎嗔蚧衔?，再?jīng)肝臟中硫化物氧化酶的氧化生成硫代硫酸鹽，最后在肝、腎中被亞硫酸鹽氧化酶催化和在谷胱甘肽激發(fā)下生成硫酸鹽而經(jīng)尿排出；小部分在硫醇-s-轉(zhuǎn)甲基作用下甲基化而生成低

5、毒性的甲硫醇和甲硫醚；另有小部分h2s以原形從呼吸道排出。內(nèi)源性h2s的生成與代謝見圖1［1，2］。3硫化氫的心臟保護(hù)作用3.1緩解缺血再灌注損傷的心臟保護(hù)作用已經(jīng)證實(shí)h2s對(duì)缺血再灌注心臟以及心肌細(xì)胞、代謝抑制心肌細(xì)胞都有保護(hù)作用，該作用機(jī)制可能涉及①心肌細(xì)胞katp通道［6～8］，通過增加心肌細(xì)胞katp通道的開放頻率，從而對(duì)缺血再灌注心臟起到保護(hù)作用［8］；②肌漿網(wǎng)katp通道和/或線粒體katp離子通道［9～11］；③katp/活化蛋白激酶（pkc）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（erk）1/2和磷脂酰肌醇3激酶（pi

6、3k）/絲氨酸蘇氨酸激酶（akt）信號(hào)通路［12］；④緩解缺血再灌注心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，一方面促進(jìn)肌漿網(wǎng)重拾胞內(nèi)游離鈣，一方面通過依賴pkc的na+/ca2+交換機(jī)制［13］；⑤緩解缺血損傷中no的不足［11，14］；⑥上調(diào)和活化環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，cox-2）［15］；⑦保護(hù)心肌細(xì)胞的線粒體功能［16］；⑧抑制心肌細(xì)胞凋亡［16，17］。內(nèi)源性h2s對(duì)代謝抑制的心肌也有保護(hù)作用［11］，且參與ip（ischemicpreconditioning，缺血預(yù)適應(yīng)）的心臟保護(hù)作用［9］。心臟缺血時(shí)

7、會(huì)內(nèi)源性合成大量的h2s來緩解心肌損傷，由cse合成的內(nèi)源性h2s參與內(nèi)毒素的心肌保護(hù)作用第二時(shí)間窗［10］。心臟特異高表達(dá)cse的小鼠（α-mhc-cgl-tg鼠）可以增加心臟的h2s合成，而降低缺血再灌注的損傷程度［16］。近來合成得到的釋放h2s的雙氯乙酚衍生物——s-雙氯乙酚對(duì)于缺血再灌注心臟也有保護(hù)作用。作為外源性h2s的供體，其心臟保護(hù)作用與nahs類似，與開放katp離子通道有關(guān)，并呈現(xiàn)濃度依賴性地緩解no合成酶抑制劑惡化心肌缺血損傷的不利作用。sodhanr［17］等人研究h2s對(duì)約克郡（yorksh

8、ire）豬的缺血再灌注心臟損傷的影響，結(jié)果顯示外源性h2s對(duì)于大型哺乳動(dòng)物缺血再灌注心肌損傷也有緩解改善和心臟保護(hù)作用。因?yàn)樾呐K對(duì)于缺血情況極其敏感，供體心臟保存一直是心臟移植的一大障礙，有研究檢測(cè)h2s保存供體心臟的能力，發(fā)現(xiàn)其心臟保護(hù)作用優(yōu)于圣thomasⅱ溶液［7］。圖1h2s的生成與代謝3.2負(fù)性調(diào)節(jié)心臟代謝消耗的心臟保護(hù)作用代謝率降低