硫化氫的心臟保護(hù)作用

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1、氣體信號(hào)分子硫化氫的心臟保護(hù)作用研究進(jìn)展【摘要】?氣體信號(hào)分子家族由一氧化氮、一氧化碳和硫化氫等內(nèi)源性氣體小分子組成，發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)。已經(jīng)證實(shí)硫化氫在多個(gè)系統(tǒng)中有重要的生理調(diào)節(jié)作用，本文重點(diǎn)綜述其在心血管系統(tǒng)中的心臟保護(hù)作用，包括抑制心臟缺血再灌注損傷、負(fù)性調(diào)節(jié)心臟代謝消耗和抗心臟氧化應(yīng)激等。【關(guān)鍵詞】?氣體；硫化氫；心臟　1?內(nèi)源性氣體信號(hào)分子——硫化氫???硫化氫（hydrogensulfide，H2S）是一種無(wú)色，有很強(qiáng)的臭雞蛋氣味的有毒氣體。人類認(rèn)識(shí)并研究其毒性作用已有300多年的歷史，然而H2S的生理作用直到上世紀(jì)9

2、0年代才被逐漸認(rèn)識(shí)。H2S在生物體內(nèi)可由內(nèi)源性酶催化生成，受體內(nèi)代謝途徑的調(diào)控，生理濃度下有特定生理功能，已經(jīng)證實(shí)其在神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌、消化等多個(gè)系統(tǒng)中具有特定的生理調(diào)節(jié)作用。H2S的體內(nèi)濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其產(chǎn)生毒性的濃度，它和一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）一并稱為氣體信號(hào)分子，組成氣體信號(hào)分子家族［1，2］。???2?硫化氫在體內(nèi)的合成調(diào)節(jié)???H2S是一種弱酸，在體內(nèi)1/3以氣體H2S形式存在，2/3以硫氫化鈉（NaHS）形式存在，H2S與NaHS存在動(dòng)態(tài)平衡，這樣既保證了H2S在體內(nèi)的穩(wěn)定，又不改變內(nèi)環(huán)境的pH值。H2S在脂

3、溶性溶劑中的溶解度為水中的5倍，故可自由通過(guò)細(xì)胞膜［1］。???內(nèi)源性H2S的生成可以通過(guò)酶促反應(yīng)途徑也可以通過(guò)非酶促途徑。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)主要是酶促反應(yīng)途徑，以L－半胱氨酸為底物，由磷酸吡哆醛－5′－磷酸依賴性酶，主要是胱硫醚γ裂解酶（cystathionineγlyase，CSE）和胱硫醚β合成酶（cystathionineβsynthase，CBS）催化而成，其兩個(gè)終產(chǎn)物是銨和丙酮酸鹽。研究發(fā)現(xiàn)CSE和CBS這兩種酶的分布具有組織特異性，在心血管系統(tǒng)中CBS表達(dá)很少［3］，CBS是主要的硫化氫合成酶。研究發(fā)現(xiàn)心臟

4、高表達(dá)CSE，高于主動(dòng)脈，而低于腦組織，其內(nèi)源性H2S的生成量為（50.2±2.1）μmol/mg蛋白，生成率為（18.64±4.49）nmol/min·g蛋白，表明心臟也是內(nèi)源性H2S的主要生成來(lái)源［4］，另外心梗組織中CSE也有表達(dá)［5］。???內(nèi)源性H2S的代謝途徑還不十分清楚，可能通過(guò)以下途徑：大部分在血紅素氧化下變?yōu)槎嗔蚧衔?，再?jīng)肝臟中硫化物氧化酶的氧化生成硫代硫酸鹽，最后在肝、腎中被亞硫酸鹽氧化酶催化和在谷胱甘肽激發(fā)下生成硫酸鹽而經(jīng)尿排出；小部分在硫醇-S-轉(zhuǎn)甲基作用下甲基化而生成低毒性的甲硫醇和甲硫醚；另有小部分H2

5、S以原形從呼吸道排出。內(nèi)源性H2S的生成與代謝見(jiàn)圖1?［1，2］。????3?硫化氫的心臟保護(hù)作用???3.1?緩解缺血再灌注損傷的心臟保護(hù)作用???已經(jīng)證實(shí)H2S對(duì)缺血再灌注心臟以及心肌細(xì)胞、代謝抑制心肌細(xì)胞都有保護(hù)作用，該作用機(jī)制可能涉及①心肌細(xì)胞KATP通道［6～8］，通過(guò)增加心肌細(xì)胞KATP通道的開(kāi)放頻率，從而對(duì)缺血再灌注心臟起到保護(hù)作用［8］；②肌漿網(wǎng)KATP通道和/或線粒體KATP離子通道［9～11］；③KATP/活化蛋白激酶（PKC）/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/絲氨酸蘇氨酸激酶（

6、Akt）信號(hào)通路［12］；④緩解缺血再灌注心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，一方面促進(jìn)肌漿網(wǎng)重拾胞內(nèi)游離鈣，一方面通過(guò)依賴PKC的Na+/Ca2+交換機(jī)制［13］；⑤緩解缺血損傷中NO的不足［11，14］；⑥上調(diào)和活化環(huán)氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）［15］；⑦保護(hù)心肌細(xì)胞的線粒體功能［16］；⑧抑制心肌細(xì)胞凋亡［16，17］。???內(nèi)源性H2S對(duì)代謝抑制的心肌也有保護(hù)作用［11］，且參與IP（ischemicpreconditioning，缺血預(yù)適應(yīng)）的心臟保護(hù)作用［9］。心臟缺血時(shí)會(huì)內(nèi)源性合成大量的H2S來(lái)緩解心肌損

7、傷，由CSE合成的內(nèi)源性H2S參與內(nèi)毒素的心肌保護(hù)作用第二時(shí)間窗［10］。心臟特異高表達(dá)CSE的小鼠（α-MHC-CGL-Tg鼠）可以增加心臟的H2S合成，而降低缺血再灌注的損傷程度［16］。???近來(lái)合成得到的釋放H2S的雙氯乙酚衍生物——S-雙氯乙酚對(duì)于缺血再灌注心臟也有保護(hù)作用。作為外源性H2S的供體，其心臟保護(hù)作用與NaHS類似，與開(kāi)放KATP離子通道有關(guān)，并呈現(xiàn)濃度依賴性地緩解NO合成酶抑制劑惡化心肌缺血損傷的不利作用。???SodhaNR［17］等人研究H2S對(duì)約克郡（Yorkshire）豬的缺血再灌注心臟損傷的影響，結(jié)

8、果顯示外源性H2S對(duì)于大型哺乳動(dòng)物缺血再灌注心肌損傷也有緩解改善和心臟保護(hù)作用。???因?yàn)樾呐K對(duì)于缺血情況極其敏感，供體心臟保存一直是心臟移植的一大障礙，有研究檢測(cè)H2S保存供體心臟的能力，發(fā)現(xiàn)其心臟保護(hù)作用優(yōu)于圣ThomasⅡ溶液［