孕婦及哺乳期女性患者的臨床用藥

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1、妊娠期合理用藥近數(shù)十年來，人類的平均壽命明顯延長。這與孕產(chǎn)婦(妊娠期到產(chǎn)后42天內(nèi))和新生兒的死亡率顯著下降有關(guān)。藥物的使用對保護(hù)母嬰的健康起著重要作用。解放初，全國嬰兒（出生到1歲）死亡率高達(dá)２５０‰。2001年我國孕產(chǎn)婦死亡率、嬰兒死亡率由１９９５年的５６.２／１０萬和３３.２‰下降到2001年的48.44／１０萬和16.95‰。據(jù)WHO報(bào)道，全世界每年約有50萬孕、產(chǎn)婦死亡，發(fā)展中國家孕產(chǎn)婦死亡率比發(fā)達(dá)國家高200倍。據(jù)聯(lián)合國有關(guān)組織不完全統(tǒng)計(jì)，在２０００年全球發(fā)生的５２９０００起孕產(chǎn)婦死亡

2、事故中，９５％發(fā)生在非洲和亞洲。在藥物明顯降低孕產(chǎn)婦和新生兒死亡率的同時，藥物致新生兒畸形也明顯增加，反應(yīng)停致海豹肢體畸形為典型代表。導(dǎo)致孕婦因害怕新生兒畸而形盲目拒絕用藥，使病情加重，甚至耽誤了疾病的治療。國外報(bào)道1971年孕婦用藥率為97%，而1987年美國達(dá)拉斯醫(yī)院孕婦用藥率46%，英國35%用藥，早期用藥僅6%。妊娠期是婦女一生中的特殊階段。妊娠期應(yīng)如何合理用藥以保證母嬰安全至關(guān)重要。此期的合理用藥應(yīng)了解妊娠期的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，還必須考慮到給孕婦用藥時，藥物經(jīng)胎盤對胎兒以及新生兒的藥理作用

3、，以正確選擇對胚胎、胎兒、新生兒無害而對孕婦所患疾病有效的藥物。第1節(jié)妊娠期母體藥代動力學(xué)特點(diǎn)為滿足胎兒生長發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性生理變化，妊娠晚期變化更明顯。孕婦對藥物的處置均有不同程度的改變。1.藥物的吸收妊娠時胃酸分泌減少，胃腸活動減弱，使口服藥物吸收也減慢，達(dá)峰時間推后，生物利用度下降。早孕嘔吐也是影響藥物吸收的原因。如需藥物快速發(fā)揮作用，當(dāng)采用注射給藥。2.藥物的分布妊娠期孕婦血漿容積增加約35~50%，血漿增加(約50%)多于紅細(xì)胞增加(約25%)，故血液稀釋。體液

4、總量平均增加8L，細(xì)胞外液增加約1.5L，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。脂肪組織屬總分布容積的一部分，其增加對脂溶性藥物具有重要意義。此外，藥物還會經(jīng)胎盤向胎兒分布。一般而言，孕婦血藥濃度低于非孕婦，這一影響如果沒有其他藥代動力學(xué)變化補(bǔ)償，則藥物需要量應(yīng)高于非妊娠期婦女。3.藥物與蛋白結(jié)合18妊娠期雖然合成清蛋白的速度加快，但因血容積增加，使血漿清蛋白濃度降低，形成生理性血漿蛋白低下。同時，妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被與妊娠有關(guān)的激素占據(jù)，蛋白結(jié)合能力進(jìn)一步下降，使藥物游離部分增多，故孕婦用藥效力增高

5、；而且藥物被肝臟代謝及腎消除量增多，并能經(jīng)胎盤輸送給胎兒，因而在考慮藥物作用時，應(yīng)兼顧血藥濃度及游離型和結(jié)合型的比例。體外試驗(yàn)證實(shí)妊娠期藥物非結(jié)合部分增加的常用藥物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊酸等。4.藥物的代謝妊娠時肝血流量改變不大，但肝微粒體酶活性有所增加。這與妊娠時孕激素濃度升高，導(dǎo)致肝微粒體酶活性增加有關(guān)。5.藥物的排泄妊娠期腎血流量增加25%~50%，腎小球?yàn)V過率增加50%，肌酐的含量可下降至＜0.7mg/dl(＜62μmol/L＝)。多種藥

6、物的消除率加快，尤其是主要經(jīng)腎排出的藥物，如注射用硫酸鎂、地高辛及碳酸鋰。但在妊娠晚期由于仰臥位時腎血流量減少，使藥物由腎排出延緩，所以孕婦應(yīng)采用側(cè)臥位以促進(jìn)藥物排泄。第2節(jié)藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)妊娠過程中，母體——胎盤——胎兒形成一個生物學(xué)和藥代動力學(xué)單位即母體——胎盤——胎兒單位（Maternal-placental–fetalunit，MPFU）。其中胎盤起著重要的傳送作用。一、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)部位胎盤功能復(fù)雜。胎血和母血不直接相通，絨毛上皮將母血與胎兒血隔開，所以也稱為“胎盤屏障”。“胎盤屏障”

7、由滋養(yǎng)層合體細(xì)胞、合體細(xì)胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞5層次所構(gòu)成，稱為血管合體膜（vasculo-syncyticalmembrane，VSM）。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)作用將母血中物質(zhì)主要是通過血管合體膜到胎兒血中。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與膜的厚度負(fù)相關(guān)，而與膜的面積正相關(guān)。隨著妊娠發(fā)展，絨毛數(shù)目增多，每個絨毛體積變小，絨毛直徑由早孕時0.3mm漸縮小到足月妊娠時僅0.025~0.05mm。因此，母兒接觸的表面面積愈來愈大。隨著妊娠發(fā)展，合體細(xì)胞層變薄，由早期的25μm逐漸變?yōu)?μm，妊娠晚期VSM厚度

8、僅為早期的10%左右。隨著妊娠發(fā)展，絨毛內(nèi)毛細(xì)血管腔逐漸擴(kuò)大，與合體細(xì)胞接近，有利于母兒血間的物質(zhì)交換。胎盤絨毛與母體直接接觸的面積約10～15m2。二、胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)可以看作與穿過體內(nèi)其他生物隔膜相同（如血腦屏障、腸管屏障）。在妊娠的不同階段，不同物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度不相同。經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)速度有調(diào)節(jié)性，符合胎兒對每一種物質(zhì)的需要。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)活動有以下幾種形式：1.擴(kuò)散作用物質(zhì)分子按物理化學(xué)性能（Fick氏原則），被動的從高濃度向低濃度移動。擴(kuò)散作用不耗能，脂溶性高、分子量